Synapse

Kako se ekscitacija prenosi s jednog neurona na drugi ili s neurona, na primjer, na mišićno vlakno? Ovaj problem zanima ne samo profesionalne neurobiologe, već i ljekare, posebno farmakologe. Poznavanje bioloških mehanizama neophodno je za liječenje određenih bolesti, kao i za stvaranje novih lijekova i lijekova. Činjenica je da su jedno od glavnih mjesta gdje ove tvari djeluju na ljudsko tijelo mjesta gdje se ekscitacija prenosi s jednog neurona na drugi (ili na drugu ćeliju, na primjer, ćeliju srčanog mišića, vaskularne zidove itd.) . Proces aksona neurona ide do drugog neurona i na njemu formira kontakt, koji se zove sinapse(prevedeno sa grčkog - kontakt; vidi sliku 2.3). Sinapsa je ta koja sadrži mnoge tajne mozga. Kršenje ovog kontakta, na primjer, supstancama koje blokiraju njegov rad, dovodi do teških posljedica za osobu. Ovo je mjesto djelovanja lijeka. Primjeri će biti dati u nastavku, ali sada pogledajmo kako je sinapsa raspoređena i kako funkcionira.

Poteškoće ove studije su određene činjenicom da je sama sinapsa vrlo mala (njezin promjer nije veći od 1 mikrona). Jedan neuron prima takve kontakte, po pravilu, od nekoliko hiljada (3-10 hiljada) drugih neurona. Svaka sinapsa je sigurno zatvorena posebnim glia ćelijama, tako da ju je vrlo teško proučavati. Na sl. 2.12 prikazuje dijagram sinapse, kako je zamišljena moderna nauka. Uprkos svojoj malenkosti, veoma je složen. Jedna od njegovih glavnih komponenti su mjehurići, koji se nalaze unutar sinapse. Ove vezikule sadrže biološki vrlo aktivnu supstancu tzv neurotransmiter ili posrednik(predajnik).

Podsjetimo da se nervni impuls (pobuda) kreće duž vlakna velikom brzinom i približava se sinapsi. Ovaj akcioni potencijal izaziva depolarizaciju membrane sinapse (slika 2.13), ali to ne dovodi do stvaranja nove ekscitacije (akcionog potencijala), već izaziva otvaranje posebnih jonskih kanala sa kojima još nismo upoznati. Ovi kanali omogućavaju jonima kalcijuma da uđu u sinapsu. Kalcijumovi joni igraju veoma važnu ulogu u aktivnosti organizma. Posebna žlezda unutrašnjeg sekreta - paratiroidna (nalazi se na vrhu štitaste žlezde) reguliše sadržaj kalcijuma u organizmu. Mnoge bolesti povezane su s poremećenim metabolizmom kalcija u tijelu. Na primjer, njegov nedostatak dovodi do rahitisa kod male djece.

Kako je kalcij uključen u funkciju sinapse? Jednom u citoplazmi sinaptičkog završetka, kalcij ulazi u kontakt s proteinima koji formiraju ljusku vezikula u kojima je pohranjen medijator. Konačno, membrane sinaptičkih vezikula se skupljaju, gurajući njihov sadržaj u sinaptički rascjep. Ovaj proces je vrlo sličan kontrakciji mišićnog vlakna u mišiću, u svakom slučaju ova dva procesa imaju isti mehanizam na molekularnom nivou. Dakle, vezivanje kalcija od strane proteina omotača vezikule dovodi do njegove kontrakcije, a sadržaj vezikule se ubrizgava (egzocitoza) u jaz koji odvaja membranu jednog neurona od membrane drugog. Ovaj jaz se zove sinoptički jaz. Iz opisa bi to trebalo biti jasno ekscitacija (električni akcijski potencijal) neurona u sinapsi se pretvara iz električnog impulsa u kemijski impuls. Drugim riječima, svaka ekscitacija neurona je praćena oslobađanjem dijela biološki aktivne tvari, medijatora, na kraju njegovog aksona. Nadalje, molekuli medijatora vezuju se za posebne proteinske molekule koji se nalaze na membrani drugog neurona. Ovi molekuli se nazivaju receptori. Receptori su jedinstveni i vezuju samo jednu vrstu molekula. Neki opisi pokazuju da se uklapaju kao "ključ od brave" (ključ odgovara samo svojoj bravi).

Receptor se sastoji od dva dijela. Jedan se može nazvati "centrom za prepoznavanje", drugi - "jonskim kanalom". Ako su molekuli medijatora zauzeli određena mjesta (centar za prepoznavanje) na molekulu receptora, tada se otvara ionski kanal i ioni počinju ulaziti u ćeliju (joni natrija) ili napuštati ćeliju (joni kalija) iz ćelije. Drugim riječima, ionska struja teče kroz membranu, što uzrokuje promjenu potencijala kroz membranu. Ovaj potencijal se zove postsinaptički potencijal(Sl. 2.13). Vrlo važno svojstvo opisanih jonskih kanala je da je broj otvorenih kanala određen brojem vezanih molekula medijatora, a ne membranskim potencijalom, kao što je slučaj sa membranom nervnih vlakana koja se može potaknuti električnom energijom. Dakle, postsinaptički potencijali imaju svojstvo gradacije: amplituda potencijala određena je brojem molekula medijatora vezanih receptorima. Zbog ove zavisnosti, amplituda potencijala na membrani neurona razvija se proporcionalno broju otvorenih kanala.

Na membrani jednog neurona mogu se istovremeno nalaziti dvije vrste sinapsi: kočnica i uzbudljivo. Sve je određeno rasporedom jonskog kanala membrane. Membrana ekscitatornih sinapsi omogućava prolazak iona natrijuma i kalija. U tom slučaju dolazi do depolarizacije neuronske membrane. Membrana inhibitornih sinapsi propušta samo jone klorida i postaje hiperpolarizirana. Očigledno, ako je neuron inhibiran, membranski potencijal se povećava (hiperpolarizacija). Dakle, djelovanjem kroz odgovarajuće sinapse, neuron može biti uzbuđen ili zaustaviti ekscitaciju, usporiti. Svi ovi događaji se dešavaju na somi i brojnim procesima dendrita neurona, na potonjem ima i do nekoliko hiljada inhibitornih i ekscitatornih sinapsi.

Kao primjer, analizirajmo kako se posrednik, koji se zove acetilholin. Ovaj medijator je široko rasprostranjen u mozgu i perifernim završecima nervnih vlakana. Na primjer, motorni impulsi, koji duž odgovarajućih nerava dovode do kontrakcije mišića našeg tijela, djeluju s acetilkolinom. Acetilholin je otkrio 30-ih godina austrijski naučnik O. Levy. Eksperiment je bio vrlo jednostavan: izolovali su srce žabe sa vagusnim nervom koji dolazi do njega. Poznato je da električna stimulacija vagusnog živca dovodi do usporavanja srčanih kontrakcija sve do njegovog potpunog zaustavljanja. O. Levy je stimulirao vagusni nerv, dobio je efekat srčanog zastoja i uzeo krv iz srca. Ispostavilo se da ako se ova krv doda u komoru srca koje radi, onda usporava njegove kontrakcije. Zaključeno je da se prilikom stimulacije vagusnog živca oslobađa supstanca koja zaustavlja rad srca. Bio je to acetilholin. Kasnije je otkriven enzim koji cepa acetilkolin na kolin (mast) i sirćetnu kiselinu, usled čega je prestalo delovanje medijatora. Ova studija je bila prva koja je utvrdila tačno hemijska formula medijator i slijed događaja u tipičnoj hemijskoj sinapsi. Ovaj slijed događaja se svodi na sljedeće.

Akcijski potencijal koji je došao duž presinaptičkog vlakna do sinapse uzrokuje depolarizaciju, koja uključuje kalcijevu pumpu, a ioni kalcija ulaze u sinapsu; joni kalcija vezani su za proteine ​​membrane sinaptičkih vezikula, što dovodi do aktivnog pražnjenja (egzocitoze) vezikula u sinaptičku pukotinu. Molekuli medijatora se vežu (centar za prepoznavanje) za odgovarajuće receptore postsinaptičke membrane i otvara se jonski kanal. Kroz membranu počinje teći jonska struja, što dovodi do pojave postsinaptičkog potencijala na njoj. U zavisnosti od prirode otvorenih jonskih kanala, javlja se ekscitatorni (otvoreni kanali za jone natrijuma i kalija) ili inhibitorni (otvoreni kanali za jone klorida) postsinaptički potencijal.

Acetilholin je vrlo široko rasprostranjen u divljim životinjama. Na primjer, nalazi se u ubodnim kapsulama koprive, u ubodnim stanicama crijevnih životinja (na primjer, slatkovodna hidra, meduze) itd. U našem tijelu se acetilholin oslobađa na završecima motoričkih nerava koji kontroliraju mišiće, od završetaka vagusnog živca, koji kontroliše aktivnost srca i drugih unutrašnjih organa. Čovjeku je odavno poznat antagonist acetilholina - to je otrov curare, koristili Indijanci južna amerika prilikom lova na životinje. Ispostavilo se da kurare, ulazeći u krvotok, izaziva imobilizaciju životinje i ona zapravo umire od gušenja, ali kurare ne zaustavlja srce. Istraživanja su pokazala da u tijelu postoje dvije vrste acetilkolinskih receptora: jedan uspješno veže nikotinsku kiselinu, a drugi je muskarin (tvar koja je izolirana iz gljivice iz roda Muscaris). Mišići našeg tijela imaju receptore za acetilholin nikotinskog tipa, dok srčani mišić i neuroni mozga imaju receptore za acetilkolin muskarinskog tipa.

Trenutno se sintetički analozi kurarea široko koriste u medicini za imobilizaciju pacijenata tokom složenih operacija na unutrašnjim organima. Upotreba ovih lijekova dovodi do potpune paralize motoričkih mišića (vezivanje za receptore nikotinskog tipa), ali ne utiče na funkcionisanje unutrašnjih organa, uključujući i srce (receptori muskarinskog tipa). Neuroni mozga, pobuđeni preko muskarinskih acetilkolinskih receptora, igraju važnu ulogu u ispoljavanju određenih mentalnih funkcija. Sada je poznato da smrt takvih neurona dovodi do senilne demencije (Alchajmerove bolesti). Drugi primjer, koji bi trebao pokazati važnost receptora nikotinskog tipa na mišićima za acetilholin, je bolest koja se zove miastenia grevis (mišićna slabost). Ovo je genetski naslijeđena bolest, odnosno njeno porijeklo je povezano sa "kvarovima" genetskog aparata koji se nasljeđuju. Bolest se manifestira u dobi bliže pubertetu i počinje slabošću mišića, koja se postepeno pojačava i zahvaća sve veće mišićne grupe. Ispostavilo se da je uzrok ove bolesti taj što tijelo pacijenta proizvodi proteinske molekule koje su savršeno vezane za acetilkolinske receptore nikotinskog tipa. Zauzimajući ove receptore, oni sprečavaju vezivanje molekula acetilholina izbačenih iz sinaptičkih završetaka motornih nerava za njih. To dovodi do blokiranja sinaptičke provodljivosti do mišića i, posljedično, do njihove paralize.

Tip sinaptičke transmisije opisan na primjeru acetilholina nije jedini u CNS-u. Drugi tip sinaptičkog prijenosa također je rasprostranjen, na primjer, u sinapsama, u kojima su biogeni amini (dopamin, serotonin, adrenalin itd.) posrednici. U ovoj vrsti sinapsi odvija se sljedeći niz događaja. Nakon formiranja kompleksa "molekula posrednika - protein receptora" aktivira se poseban membranski protein (G-protein). Jedan molekul medijatora, kada je vezan za receptor, može aktivirati mnoge molekule G-proteina, a to pojačava učinak medijatora. Svaki aktivirani molekul G-proteina u nekim neuronima može otvoriti ionski kanal, dok u drugima može aktivirati sintezu posebnih molekula unutar ćelije, tzv. sekundarni posrednici. Sekundarni glasnici mogu pokrenuti mnoge biohemijske reakcije u ćeliji povezane sa sintezom, na primjer, proteina, u kom slučaju električni potencijal ne nastaje na membrani neurona.

Postoje i drugi posrednici. U mozgu, čitava grupa supstanci „radi“ kao posrednici, koji su kombinovani pod imenom biogeni amini. Sredinom prošlog veka engleski doktor Parkinson opisao je bolest koja se manifestovala kao paraliza drhtanja. Ova teška patnja je uzrokovana uništenjem neurona u pacijentovom mozgu, koji u svojim sinapsama (završecima) luče dopamin - supstanca iz grupe biogenih amina. Tijela ovih neurona nalaze se u srednjem mozgu, formirajući tamo klaster, koji se zove crne supstance. Istraživanja posljednjih godina pokazalo je da dopamin u mozgu sisara također ima nekoliko tipova receptora (trenutno je poznato šest tipova). Još jedna supstanca iz grupe biogenih amina - serotonin (drugi naziv za 5-hidroksitriptamin) - prvi put je bila poznata kao sredstvo koje dovodi do povećanja krvnog pritiska (vazokonstriktor). Imajte na umu da se to odražava u njegovom nazivu. Međutim, pokazalo se da iscrpljivanje serotonina u mozgu dovodi do kronične nesanice. U eksperimentima na životinjama je utvrđeno da destrukcija u moždanom stablu (stražnji dijelovi mozga) posebnih jezgara, koja su u anatomiji poznata kao šavna jezgra, dovodi do hronične nesanice i daljeg uginuća ovih životinja. Biohemijska istraživanja otkrili da neuroni raphe jezgara sadrže serotonin. Kod pacijenata koji boluju od kronične nesanice, također je utvrđeno smanjenje koncentracije serotonina u mozgu.

Biogeni amini također uključuju epinefrin i noradrenalin, koji se nalaze u sinapsama neurona autonomnog nervnog sistema. Za vrijeme stresa, pod utjecajem posebnog hormona - adrenokortikotropnog (detaljnije vidjeti dolje), adrenalin i noradrenalin se također oslobađaju iz ćelija kore nadbubrežne žlijezde u krv.

Iz navedenog je jasno koja je vrijednost u funkcijama nervni sistem posrednici igraju. Kao odgovor na dolazak nervnog impulsa u sinapsu, oslobađa se neurotransmiter; molekule medijatora su povezane (komplementarno - poput "ključa od brave") s receptorima postsinaptičke membrane, što dovodi do otvaranja ionskog kanala ili do aktivacije intracelularnih reakcija. Primjeri sinaptičke transmisije o kojima se raspravljalo u potpunosti su u skladu s ovom šemom. Međutim, zahvaljujući istraživanjima posljednjih desetljeća, ova prilično jednostavna shema kemijskog sinaptičkog prijenosa postala je mnogo složenija. Pojava imunohemijskih metoda omogućila je da se pokaže da nekoliko grupa medijatora može koegzistirati u jednoj sinapsi, a ne samo jedna, kako se ranije pretpostavljalo. Na primjer, sinaptičke vezikule koje sadrže acetilholin i norepinefrin mogu se istovremeno locirati u jednom sinaptičkom završetku, koje se prilično lako prepoznaju na elektronskim fotografijama (acetilholin se nalazi u prozirnim vezikulama promjera oko 50 nm, a norepinefrin se nalazi u vezikulama gustim elektronima do 200 nm u prečniku). Pored klasičnih medijatora, jedan ili više neuropeptida mogu biti prisutni u sinaptičkom završetku. Broj supstanci sadržanih u sinapsi može doseći i do 5-6 (neka vrsta koktela). Štaviše, specifičnost medijatora sinapse može se promeniti tokom ontogeneze. Na primjer, neuroni u simpatičkim ganglijama koji inerviraju znojne žlijezde kod sisara su u početku noradrenergični, ali postaju kolinergični kod odraslih životinja.

Trenutno, prilikom klasifikacije medijatorskih supstanci, uobičajeno je razlikovati: primarni medijatori, prateći medijatori, medijatori-modulatori i alosterični medijatori. Primarnim medijatorima smatraju se oni koji djeluju direktno na receptore postsinaptičke membrane. Povezani medijatori i medijatori-modulatori mogu pokrenuti kaskadu enzimskih reakcija koje, na primjer, fosforiliraju receptor za primarni medijator. Alosterični medijatori mogu učestvovati u kooperativnim procesima interakcije sa receptorima primarnog medijatora.

Dugo vremena se kao uzorak uzimao sinaptički prijenos na anatomsku adresu (princip “od tačke do tačke”). Otkrića poslednjih decenija, posebno posredničke funkcije neuropeptida, pokazala su da je princip prenošenja na hemijsku adresu moguć i u nervnom sistemu. Drugim riječima, medijator oslobođen iz datog završetka može djelovati ne samo na “svoju” postsinaptičku membranu, već i izvan te sinapse, na membrane drugih neurona koji imaju odgovarajuće receptore. Dakle, fiziološki odgovor nije obezbeđen tačnim anatomskim kontaktom, već prisustvom odgovarajućeg receptora na ciljnoj ćeliji. Zapravo, ovaj princip je odavno poznat u endokrinologiji, a nedavne studije su ga otkrile i šire.

Svi poznati tipovi hemoreceptora na postsinaptičkoj membrani podijeljeni su u dvije grupe. Jedna grupa uključuje receptore, koji uključuju jonski kanal koji se otvara kada se molekuli medijatora vežu za centar za "prepoznavanje". Receptori druge grupe (metabotropni receptori) otvaraju ionski kanal indirektno (kroz lanac biokemijskih reakcija), posebno kroz aktivaciju posebnih intracelularnih proteina.

Jedan od najčešćih su medijatori koji pripadaju grupi biogenih amina. Ova grupa medijatora je prilično pouzdano identificirana mikrohistološkim metodama. Poznate su dvije grupe biogenih amina: kateholamini (dopamin, norepinefrin i adrenalin) i indolamin (serotonin). Funkcije biogenih amina u tijelu su vrlo raznolike: medijatorska, hormonalna, regulacija embriogeneze.

Glavni izvor noradrenergičkih aksona su neuroni locus coeruleusa i susjedna područja srednjeg mozga (slika 2.14). Aksoni ovih neurona su široko rasprostranjeni u moždanom stablu, malom mozgu i u moždanim hemisferama. U produženoj moždini, veliki klaster noradrenergičkih neurona nalazi se u ventrolateralnom jezgru retikularne formacije. U diencefalonu (hipotalamusu), noradrenergički neuroni, zajedno sa dopaminergičkim neuronima, dio su hipotalamus-hipofiznog sistema. Noradrenergički neuroni se nalaze u velikom broju u nervnom perifernom sistemu. Njihova tijela leže u simpatičkom lancu iu nekim intramuralnim ganglijima.

Dopaminergički neuroni kod sisara nalaze se uglavnom u srednjem mozgu (tzv. nigro-neostrijatalni sistem), kao iu hipotalamičkoj regiji. Dopaminski krugovi mozga sisara su dobro proučeni. Poznata su tri glavna kola, svi se sastoje od jednog neuronskog kola. Tijela neurona nalaze se u moždanom stablu i šalju aksone u druga područja mozga (slika 2.15).

Jedno kolo je vrlo jednostavno. Tijelo neurona nalazi se u hipotalamusu i šalje kratki akson u hipofizu. Ovaj put je dio hipotalamus-hipofiznog sistema i kontrolira sistem endokrinih žlijezda.

Drugi dopaminski sistem je takođe dobro proučen. Ovo je crna supstanca, čije mnoge ćelije sadrže dopamin. Aksoni ovih neurona se projektuju u striatum. Ovaj sistem sadrži otprilike 3/4 dopamina u mozgu. Ključan je u regulaciji toničnih pokreta. Nedostatak dopamina u ovom sistemu dovodi do Parkinsonove bolesti. Poznato je da kod ove bolesti dolazi do smrti neurona crne supstance. Uvođenje L-DOPA (prekursora dopamina) ublažava neke od simptoma bolesti kod pacijenata.

Treći dopaminergički sistem je uključen u ispoljavanje šizofrenije i nekih drugih mentalnih bolesti. Funkcije ovog sistema još nisu dovoljno proučene, iako su sami putevi dobro poznati. Tijela neurona leže u srednjem mozgu pored crne supstance. Oni projektuju aksone na prekrivene strukture mozga, cerebralni korteks i limbički sistem, posebno na frontalni korteks, septalni region i entorhinalni korteks. Entorhinalni korteks je, zauzvrat, glavni izvor projekcija do hipokampusa.

Prema dopaminskoj hipotezi šizofrenije, treći dopaminergički sistem je preaktivan u ovoj bolesti. Ove ideje su nastale nakon otkrića supstanci koje ublažavaju neke od simptoma bolesti. Na primjer, hlorpromazin i haloperidol imaju različitu hemijsku prirodu, ali podjednako potiskuju aktivnost dopaminergičkog sistema mozga i ispoljavanje nekih simptoma šizofrenije. Šizofrenični pacijenti koji su liječeni ovim lijekovima godinu dana razvijaju poremećaje kretanja koji se nazivaju tardivna diskinezija (ponavljajući bizarni pokreti mišića lica, uključujući mišiće usta, koje pacijent ne može kontrolirati).

Serotonin je otkriven gotovo istovremeno kao serumski vazokonstriktorni faktor (1948) i enteramin koji luče enterohromafinske stanice crijevne sluznice. 1951. godine dešifrovana je hemijska struktura serotonina i dobio je novo ime - 5-hidroksitriptamin. Kod sisara nastaje hidroksilacijom aminokiseline triptofana nakon čega slijedi dekarboksilacija. 90% serotonina stvaraju u tijelu enterohromafinske stanice sluzokože cijelog probavnog trakta. Intracelularni serotonin se inaktivira monoamin oksidazom sadržanom u mitohondrijima. Serotonin u ekstracelularnom prostoru oksidira se peruloplazminom. Većina proizvedenog serotonina se veže za trombocite i prenosi se kroz tijelo kroz krvotok. Drugi dio djeluje kao lokalni hormon, doprinoseći autoregulaciji motiliteta crijeva, kao i modulaciji epitelne sekrecije i apsorpcije u crijevnom traktu.

Serotonergički neuroni su široko rasprostranjeni u centralnom nervnom sistemu (slika 2.16). Nalaze se u dorzalnom i medijalnom jezgru šava produžene moždine, kao iu srednjem mozgu i mostu. Serotonergički neuroni inerviraju ogromna područja mozga, uključujući cerebralni korteks, hipokampus, globus pallidus, amigdalu i hipotalamus. Interes za serotonin je privučen u vezi sa problemom sna. Kada su jezgra šava bila uništena, životinje su patile od nesanice. Supstance koje smanjuju skladištenje serotonina u mozgu imale su sličan učinak.

Najveća koncentracija serotonina nalazi se u epifizi. Serotonin u epifizi se pretvara u melatonin, koji je uključen u pigmentaciju kože, a utječe i na aktivnost ženskih spolnih žlijezda kod mnogih životinja. Sadržaj i serotonina i melatonina u pinealnoj žlijezdi kontrolira se ciklusom svjetlo-tama kroz simpatički nervni sistem.

Druga grupa CNS medijatora su aminokiseline. Odavno je poznato da nervno tkivo sa svojim visoki nivo metabolizam sadrži značajne koncentracije čitavog skupa aminokiselina (popisanih u opadajućem redoslijedu): glutaminska kiselina, glutamin, asparaginska kiselina, gama-aminobutirna kiselina (GABA).

Glutamat u nervnom tkivu nastaje uglavnom iz glukoze. Kod sisara, glutamat je najveći u telencefalonu i malom mozgu, gdje je njegova koncentracija oko 2 puta veća nego u moždanom stablu i kičmenoj moždini. U leđnoj moždini glutamat je neravnomjerno raspoređen: u stražnjim rogovima je u većoj koncentraciji nego u prednjim. Glutamat je jedan od najzastupljenijih neurotransmitera u CNS-u.

Postsinaptički glutamatni receptori su klasifikovani prema afinitetu (afinitetu) za tri egzogena agonista - kvisgulat, kainat i N-metil-D-aspartat (NMDA). Ionski kanali aktivirani kvisgulatom i kainatom slični su kanalima koje kontroliraju nikotinski receptori - dozvoljavaju mješavini katjona da prođe (Na + i. K+). Stimulacija NMDA receptora ima složen obrazac aktivacije: jonska struja, koju nose ne samo Na+ i K+, već i Ca++ kada se otvori jonski kanal receptora, zavisi od membranskog potencijala. Naponsko zavisna priroda ovog kanala određena je različitim stepenom njegovog blokiranja jonima Mg++, uzimajući u obzir nivo membranskog potencijala. Pri potencijalu mirovanja od -75 mV, joni Mg++, koji se pretežno nalaze u međućelijskom okruženju, nadmeću se sa Ca ++ i Na+ jonima za odgovarajuće membranske kanale (slika 2.17). Zbog činjenice da ion Mg ++ ne može proći kroz pore, kanal se blokira svaki put kada u njega uđe Mg ++ ion. To dovodi do smanjenja vremena otvorenog kanala i provodljivosti membrane. Ako je neuronska membrana depolarizirana, tada se smanjuje broj jona Mg++ koji zatvaraju jonski kanal i Ca ++, Na+ i joni mogu slobodno proći kroz kanal. K + . Kod rijetkih stimulacija (potencijal mirovanja se malo mijenja), glutamatergični receptor EPSP nastaje uglavnom zbog aktivacije kvisgulatnih i kainatnih receptora; doprinos NMDA receptora je beznačajan. Uz produženu depolarizaciju membrane (ritmička stimulacija), magnezijev blok se uklanja, a NMDA kanali počinju provoditi Ca ++, Na+ i ione. K + . Ca++ joni mogu potencirati (ojačati) minPSP putem sekundarnih glasnika, što može dovesti, na primjer, do dugoročnog povećanja sinaptičke provodljivosti, koje traje satima, pa čak i danima.

Od inhibitornih neurotransmitera, GABA je najzastupljenija u CNS-u. Sintetizira se iz L-glutaminske kiseline u jednom koraku pomoću enzima dekarboksilaze, čije je prisustvo ograničavajući faktor ovog medijatora. Postoje dva tipa GABA receptora na postsinaptičkoj membrani: GABA (otvara kanale za hloridne jone) i GABA (otvara kanale za K+ ili Ca++ u zavisnosti od tipa ćelije). Na sl. 2.18 prikazuje dijagram GABA receptora. Zanimljivo je da sadrži benzodiazepinski receptor, čije prisustvo objašnjava djelovanje takozvanih malih (dnevnih) sredstava za smirenje (seduxen, tazepam, itd.). Prestanak djelovanja medijatora u GABA sinapsama odvija se po principu reapsorpcije (molekule medijatora se apsorbuju posebnim mehanizmom iz sinaptičke pukotine u citoplazmu neurona). Od GABA antagonista, bikukulin je dobro poznat. Dobro prolazi kroz krvno-moždanu barijeru, snažno djeluje na organizam, čak iu malim dozama, izazivajući konvulzije i smrt. GABA se nalazi u brojnim neuronima u malom mozgu (Purkinjeove ćelije, Golgijeve ćelije, košaraste ćelije), hipokampusu (ćelije košare), olfaktornoj lukovici i supstanciji nigra.

Identifikacija moždanih GABA kola je teška, budući da je GABA čest učesnik u metabolizmu u brojnim tjelesnim tkivima. Metabolički GABA se ne koristi kao posrednik, iako su njihovi molekuli hemijski isti. GABA određuje enzim dekarboksilaze. Metoda se zasniva na dobijanju antitela na dekarboksilazu kod životinja (antitela se ekstrahuju, obeležavaju i ubrizgavaju u mozak, gde se vezuju za dekarboksilazu).

Drugi poznati inhibitorni medijator je glicin. Glicinergički neuroni nalaze se uglavnom u kičmenoj moždini i produženoj moždini. Vjeruje se da ove stanice djeluju kao inhibitorni interneuroni.

Acetilholin je jedan od prvih proučavanih medijatora. Izuzetno je rasprostranjen u nervnom perifernom sistemu. Primjer su motorni neuroni kičmene moždine i neuroni jezgara kranijalnih živaca. Tipično, kolinergički krugovi u mozgu su određeni prisustvom enzima holinesteraze. U mozgu, tijela kolinergičkih neurona nalaze se u jezgru septuma, jezgri dijagonalnog snopa (Broca) i bazalnim jezgrama. Neuroanatomisti vjeruju da ove grupe neurona čine, zapravo, jednu populaciju kolinergičkih neurona: jezgro pedičnog mozga, nucleus basalis (nalazi se u bazalnom dijelu prednjeg mozga) (slika 2.19). Aksoni odgovarajućih neurona se projektuju na strukture prednjeg mozga, posebno u nova kora i hipokampus. Ovdje se javljaju oba tipa acetilkolinskih receptora (muskarinski i nikotinski), iako se smatra da muskarinski receptori dominiraju u rostralno lociranim strukturama mozga. Prema novijim podacima, čini se da acetilholinski sistem igra važnu ulogu u procesima vezanim za više integrativne funkcije koje zahtijevaju učešće pamćenja. Na primjer, pokazalo se da u mozgu pacijenata koji su umrli od Alchajmerove bolesti dolazi do masivnog gubitka kolinergičkih neurona u nucleus basalis.

Medijatori (od lat. mediator - posrednik) - supstance preko kojih se vrši prenos ekscitacije sa nerva na organe i sa jednog neurona na drugi.

Sistematsko proučavanje hemijskih medijatora nervnog uticaja (nervnih impulsa) počelo je klasičnim Levijevim eksperimentima (O. Loewi).

Naknadne studije potvrdile su rezultate Levijevih eksperimenata na srcu i pokazale da ne samo u srcu, već iu drugim organima, parasimpatički živci vrše svoj utjecaj preko posrednika acetilkolina (vidi), a simpatički živci - posrednika norepinefrina. Nadalje je utvrđeno da somatski nervni sistem prenosi svoje impulse do skeletnih mišića uz učešće medijatora acetilholina.

Preko medijatora, nervni impulsi se takođe prenose sa jednog neurona na drugi u perifernim ganglijama i centralnom nervnom sistemu.
Dale (N. Dale), na osnovu hemijske prirode medijatora, deli nervni sistem na holinergički (sa medijatorom acetilkolinom) i adrenergički (sa medijatorom norepinefrin). Kolinergički uključuju postganglionske parasimpatičke živce, preganglijske parasimpatičke i simpatičke živce i motorne nerve skeletnih mišića; do adrenergičkih - većina postganglijskih simpatičkih nerava. Čini se da su simpatički vazodilatacijski nervi i nervi znojnih žlijezda holinergični. I holinergički i adrenergički neuroni pronađeni su u CNS-u.

I dalje se intenzivno proučavaju pitanja: da li je nervni sistem ograničen u svojoj aktivnosti na samo dva hemijska medijatora - acetilholin i norepinefrin; koji medijatori određuju razvoj procesa inhibicije. Što se tiče perifernog dijela simpatičkog nervnog sistema, postoje dokazi da se inhibitorni efekat na aktivnost organa ostvaruje preko adrenalina (vidi), a stimulativno dejstvo je norepinefrin. Flory (E. Florey) je izdvojio iz CNS-a sisara inhibitornu supstancu, koju je nazvao faktor J, a koja možda sadrži inhibitorni medijator. Faktor J se nalazi u sivoj tvari mozga, u centrima povezanim s korelacijom i integracijom motoričkih funkcija. Identično je aminohidroksibuternoj kiselini. Kada se faktor J primjenjuje na kičmenu moždinu, razvija se inhibicija refleksnih reakcija, posebno se blokiraju refleksi tetiva.

U nekim sinapsama beskičmenjaka, gama-aminobutirna kiselina igra ulogu inhibitornog medijatora.

Neki autori nastoje da pripišu funkciju medijatora serotoninu. Koncentracija serotonina je visoka u hipotalamusu, srednjem mozgu i sivoj tvari kičmene moždine, niža u hemisferama mozga, malom mozgu, dorzalnim i ventralnim korijenima. Raspodjela serotonina u nervnom sistemu poklapa se sa distribucijom norepinefrina i adrenalina.

Međutim, prisustvo serotonina u dijelovima nervnog sistema bez nervnih ćelija sugeriše da ova supstanca nije povezana sa funkcijom medijatora.

Medijatori se sintetiziraju uglavnom u tijelu neurona, iako mnogi autori prepoznaju mogućnost dodatne sinteze medijatora u završecima aksona. Posrednik sintetiziran u tijelu nervne ćelije transportuje se duž aksona do njegovih završetaka, gdje medijator obavlja svoju glavnu funkciju prenošenja ekscitacije na efektorski organ. Zajedno s medijatorom, enzimi koji osiguravaju njegovu sintezu također se transportuju duž aksona (na primjer, kolin acetilaza, koja sintetizira acetilkolin). Oslobođen u presinaptičkim nervnim završecima, medijator difunduje kroz sinaptički prostor do postsinaptičke membrane, na čijoj se površini povezuje sa specifičnom hemoreceptorskom supstancom, koja ima ili ekscitatorni (depolarizujući) ili inhibitorni (hiperpolarizujući) efekat na membranu postsinaptičku ćeliju (vidi sinapsa). Ovdje se medijator uništava pod utjecajem odgovarajućih enzima. Acetilholin se cijepa holinesterazom, norepinefrinom i adrenalinom – uglavnom monoamin oksidazom.

Dakle, ovi enzimi regulišu trajanje djelovanja medijatora i stepen do kojeg se širi na susjedne strukture.

Vidi također Ekscitacija, Neurohumoralna regulacija.

Iz prethodnog je jasno kakvu ulogu imaju medijatori u funkcijama nervnog sistema. Kao odgovor na dolazak nervnog impulsa u sinapsu, oslobađa se neurotransmiter; molekule medijatora su povezane (komplementarno - poput "ključa od brave") s receptorima postsinaptičke membrane, što dovodi do otvaranja ionskog kanala ili do aktivacije intracelularnih reakcija. Primjeri sinaptičke transmisije o kojima se raspravljalo u potpunosti su u skladu s ovom šemom. Međutim, zahvaljujući istraživanjima posljednjih desetljeća, ova prilično jednostavna shema kemijskog sinaptičkog prijenosa postala je mnogo složenija. Pojava imunohemijskih metoda omogućila je da se pokaže da nekoliko grupa medijatora može koegzistirati u jednoj sinapsi, a ne samo jedna, kako se ranije pretpostavljalo. Na primjer, sinaptičke vezikule koje sadrže acetilholin i norepinefrin mogu se istovremeno locirati u jednom sinaptičkom završetku, koje se prilično lako prepoznaju na elektronskim fotografijama (acetilholin se nalazi u prozirnim vezikulama promjera oko 50 nm, a norepinefrin se nalazi u vezikulama gustim elektronima do 200 nm u prečniku). Pored klasičnih medijatora, jedan ili više neuropeptida mogu biti prisutni u sinaptičkom završetku. Broj supstanci sadržanih u sinapsi može doseći i do 5-6 (neka vrsta koktela). Štaviše, specifičnost medijatora sinapse može se promeniti tokom ontogeneze. Na primjer, neuroni u simpatičkim ganglijama koji inerviraju znojne žlijezde kod sisara su u početku noradrenergični, ali postaju kolinergični kod odraslih životinja.

Trenutno, prilikom klasifikacije medijatorskih supstanci, uobičajeno je razlikovati: primarni medijatori, prateći medijatori, medijatori-modulatori i alosterični medijatori. Primarnim medijatorima smatraju se oni koji djeluju direktno na receptore postsinaptičke membrane. Povezani medijatori i medijatori-modulatori mogu pokrenuti kaskadu enzimskih reakcija koje, na primjer, fosforiliraju receptor za primarni medijator. Alosterični medijatori mogu učestvovati u kooperativnim procesima interakcije sa receptorima primarnog medijatora.

Dugo vremena se kao uzorak uzimao sinaptički prijenos na anatomsku adresu (princip “od tačke do tačke”). Otkrića poslednjih decenija, posebno posredničke funkcije neuropeptida, pokazala su da je princip prenošenja na hemijsku adresu moguć i u nervnom sistemu. Drugim riječima, medijator oslobođen iz datog završetka može djelovati ne samo na “svoju” postsinaptičku membranu, već i izvan te sinapse, na membrane drugih neurona koji imaju odgovarajuće receptore. Dakle, fiziološki odgovor nije obezbeđen tačnim anatomskim kontaktom, već prisustvom odgovarajućeg receptora na ciljnoj ćeliji. Zapravo, ovaj princip je odavno poznat u endokrinologiji, a nedavne studije su ga otkrile i šire.

Svi poznati tipovi hemoreceptora na postsinaptičkoj membrani podijeljeni su u dvije grupe. Jedna grupa uključuje receptore, koji uključuju jonski kanal koji se otvara kada se molekuli medijatora vežu za centar za "prepoznavanje". Receptori druge grupe (metabotropni receptori) otvaraju ionski kanal indirektno (kroz lanac biokemijskih reakcija), posebno kroz aktivaciju posebnih intracelularnih proteina.

Jedan od najčešćih su medijatori koji pripadaju grupi biogenih amina. Ova grupa medijatora je prilično pouzdano identificirana mikrohistološkim metodama. Poznate su dvije grupe biogenih amina: kateholamini (dopamin, norepinefrin i adrenalin) i indolamin (serotonin). Funkcije biogenih amina u tijelu su vrlo raznolike: medijatorska, hormonalna, regulacija embriogeneze.

Glavni izvor noradrenergičkih aksona su neuroni locus coeruleusa i susjedna područja srednjeg mozga (slika 2.14). Aksoni ovih neurona su široko rasprostranjeni u moždanom stablu, malom mozgu i u moždanim hemisferama. U produženoj moždini, veliki klaster noradrenergičkih neurona nalazi se u ventrolateralnom jezgru retikularne formacije. U diencefalonu (hipotalamusu), noradrenergički neuroni, zajedno sa dopaminergičkim neuronima, dio su hipotalamus-hipofiznog sistema. Noradrenergički neuroni se nalaze u velikom broju u nervnom perifernom sistemu. Njihova tijela leže u simpatičkom lancu iu nekim intramuralnim ganglijima.

Dopaminergički neuroni kod sisara nalaze se uglavnom u srednjem mozgu (tzv. nigro-neostrijatalni sistem), kao iu hipotalamičkoj regiji. Dopaminski krugovi mozga sisara su dobro proučeni. Poznata su tri glavna kola, svi se sastoje od jednog neuronskog kola. Tijela neurona nalaze se u moždanom stablu i šalju aksone u druga područja mozga (slika 2.15).

Jedno kolo je vrlo jednostavno. Tijelo neurona nalazi se u hipotalamusu i šalje kratki akson u hipofizu. Ovaj put je dio hipotalamus-hipofiznog sistema i kontrolira sistem endokrinih žlijezda.

Drugi dopaminski sistem je takođe dobro proučen. Ovo je crna supstanca, čije mnoge ćelije sadrže dopamin. Aksoni ovih neurona projektuju se u striatum. Ovaj sistem sadrži otprilike 3/4 dopamina u mozgu. Ključan je u regulaciji toničnih pokreta. Nedostatak dopamina u ovom sistemu dovodi do Parkinsonove bolesti. Poznato je da kod ove bolesti dolazi do smrti neurona crne supstance. Uvođenje L-DOPA (prekursora dopamina) ublažava neke od simptoma bolesti kod pacijenata.

Treći dopaminergički sistem je uključen u ispoljavanje šizofrenije i nekih drugih mentalnih bolesti. Funkcije ovog sistema još nisu dovoljno proučene, iako su sami putevi dobro poznati. Tijela neurona leže u srednjem mozgu pored crne supstance. Oni projektuju aksone na prekrivene strukture mozga, cerebralni korteks i limbički sistem, posebno na frontalni korteks, septalni region i entorhinalni korteks. Entorhinalni korteks je, zauzvrat, glavni izvor projekcija do hipokampusa.

Prema dopaminskoj hipotezi šizofrenije, treći dopaminergički sistem je preaktivan u ovoj bolesti. Ove ideje su nastale nakon otkrića supstanci koje ublažavaju neke od simptoma bolesti. Na primjer, hlorpromazin i haloperidol imaju različitu hemijsku prirodu, ali podjednako potiskuju aktivnost dopaminergičkog sistema mozga i ispoljavanje nekih simptoma šizofrenije. Šizofrenični pacijenti koji su liječeni ovim lijekovima godinu dana razvijaju poremećaje kretanja koji se nazivaju tardivna diskinezija (ponavljajući bizarni pokreti mišića lica, uključujući mišiće usta, koje pacijent ne može kontrolirati).

Serotonin je otkriven gotovo istovremeno kao serumski vazokonstriktorni faktor (1948) i enteramin koji luče enterohromafinske stanice crijevne sluznice. 1951. godine dešifrovana je hemijska struktura serotonina i dobio je novo ime - 5-hidroksitriptamin. Kod sisara nastaje hidroksilacijom aminokiseline triptofana nakon čega slijedi dekarboksilacija. 90% serotonina stvaraju u tijelu enterohromafinske stanice sluzokože cijelog probavnog trakta. Intracelularni serotonin se inaktivira monoamin oksidazom sadržanom u mitohondrijima. Serotonin u ekstracelularnom prostoru oksidira se peruloplazminom. Većina proizvedenog serotonina se veže za trombocite i prenosi se kroz tijelo kroz krvotok. Drugi dio djeluje kao lokalni hormon, doprinoseći autoregulaciji motiliteta crijeva, kao i modulaciji epitelne sekrecije i apsorpcije u crijevnom traktu.

Serotonergički neuroni su široko rasprostranjeni u centralnom nervnom sistemu (slika 2.16). Nalaze se u dorzalnom i medijalnom jezgru šava produžene moždine, kao iu srednjem mozgu i mostu. Serotonergički neuroni inerviraju ogromna područja mozga, uključujući cerebralni korteks, hipokampus, globus pallidus, amigdalu i hipotalamus. Interes za serotonin je privučen u vezi sa problemom sna. Kada su jezgra šava bila uništena, životinje su patile od nesanice. Supstance koje smanjuju skladištenje serotonina u mozgu imale su sličan učinak.

Najveća koncentracija serotonina nalazi se u epifizi. Serotonin u epifizi se pretvara u melatonin, koji je uključen u pigmentaciju kože, a utječe i na aktivnost ženskih spolnih žlijezda kod mnogih životinja. Sadržaj i serotonina i melatonina u pinealnoj žlijezdi kontrolira se ciklusom svjetlo-tama kroz simpatički nervni sistem.

Druga grupa CNS medijatora su aminokiseline. Odavno je poznato da nervno tkivo, sa svojom visokom stopom metabolizma, sadrži značajne koncentracije čitavog niza aminokiselina (popisanih u opadajućem redosledu): glutaminska kiselina, glutamin, asparaginska kiselina, gama-aminobutirna kiselina (GABA).

Glutamat u nervnom tkivu nastaje uglavnom iz glukoze. Kod sisara, glutamat je najveći u telencefalonu i malom mozgu, gdje je njegova koncentracija oko 2 puta veća nego u moždanom stablu i kičmenoj moždini. U leđnoj moždini glutamat je neravnomjerno raspoređen: u stražnjim rogovima je u većoj koncentraciji nego u prednjim. Glutamat je jedan od najzastupljenijih neurotransmitera u CNS-u.

Postsinaptički glutamatni receptori su klasifikovani prema afinitetu (afinitetu) za tri egzogena agonista - kvisgulat, kainat i N-metil-D-aspartat (NMDA). Ionski kanali aktivirani kvisgulatom i kainatom slični su kanalima koje kontroliraju nikotinski receptori - dozvoljavaju mješavini katjona da prođe (N / A + i. K+). Stimulacija NMDA receptora ima složen obrazac aktivacije: jonska struja, koju nose ne samo Na+ i K+, već i Ca++ kada se otvori jonski kanal receptora, zavisi od membranskog potencijala. Naponsko zavisna priroda ovog kanala određena je različitim stepenom njegovog blokiranja jonima Mg++, uzimajući u obzir nivo membranskog potencijala. Pri potencijalu mirovanja od -75 mV, joni Mg++, koji se pretežno nalaze u međućelijskom okruženju, nadmeću se sa Ca ++ i Na+ jonima za odgovarajuće membranske kanale (slika 2.17). Zbog činjenice da ion Mg++ ne može proći kroz pore, kanal je blokiran svaki put kada ion Mg++ uđe tamo. To dovodi do smanjenja vremena otvorenog kanala i provodljivosti membrane. Ako je neuronska membrana depolarizirana, tada se smanjuje broj jona Mg++ koji zatvaraju jonski kanal i Ca ++, Na+ i joni mogu slobodno proći kroz kanal. K + . Kod rijetkih stimulacija (potencijal mirovanja se malo mijenja), glutamatergični receptor EPSP nastaje uglavnom zbog aktivacije kvisgulatnih i kainatnih receptora; doprinos NMDA receptora je beznačajan. Uz produženu depolarizaciju membrane (ritmička stimulacija), magnezijev blok se uklanja, a NMDA kanali počinju provoditi Ca ++, Na+ i ione. K + . Ca++ joni mogu potencirati (pojačati) minPSP putem sekundarnih glasnika, što može dovesti, na primjer, do dugoročnog povećanja sinaptičke provodljivosti, koje traje satima, pa čak i danima.

Od inhibitornih neurotransmitera, GABA je najzastupljenija u CNS-u. Sintetizira se iz L-glutaminske kiseline u jednom koraku pomoću enzima dekarboksilaze, čije je prisustvo ograničavajući faktor ovog medijatora. Postoje dva tipa GABA receptora na postsinaptičkoj membrani: GABA (otvara kanale za hloridne jone) i GABA (otvara kanale za K+ ili Ca++ u zavisnosti od tipa ćelije). Na sl. 2.18 prikazuje dijagram GABA receptora. Zanimljivo je da sadrži benzodiazepinski receptor, čije prisustvo objašnjava djelovanje takozvanih malih (dnevnih) sredstava za smirenje (seduxen, tazepam, itd.). Prestanak djelovanja medijatora u GABA sinapsama odvija se po principu reapsorpcije (molekule medijatora se apsorbuju posebnim mehanizmom iz sinaptičke pukotine u citoplazmu neurona). Od GABA antagonista, bikukulin je dobro poznat. Dobro prolazi kroz krvno-moždanu barijeru, snažno djeluje na organizam, čak iu malim dozama, izazivajući konvulzije i smrt. GABA se nalazi u brojnim neuronima u malom mozgu (Purkinjeove ćelije, Golgijeve ćelije, košaraste ćelije), hipokampusu (ćelije košare), olfaktornoj lukovici i supstanciji nigra.

Identifikacija moždanih GABA kola je teška, budući da je GABA čest učesnik u metabolizmu u brojnim tjelesnim tkivima. Metabolički GABA se ne koristi kao posrednik, iako su njihovi molekuli hemijski isti. GABA određuje enzim dekarboksilaze. Metoda se zasniva na dobijanju antitela na dekarboksilazu kod životinja (antitela se ekstrahuju, obeležavaju i ubrizgavaju u mozak, gde se vezuju za dekarboksilazu).

Drugi poznati inhibitorni medijator je glicin. Glicinergički neuroni nalaze se uglavnom u kičmenoj moždini i produženoj moždini. Vjeruje se da ove stanice djeluju kao inhibitorni interneuroni.

Acetilholin je jedan od prvih proučavanih medijatora. Izuzetno je rasprostranjen u nervnom perifernom sistemu. Primjer su motorni neuroni kičmene moždine i neuroni jezgara kranijalnih živaca. Tipično, kolinergički krugovi u mozgu su određeni prisustvom enzima holinesteraze. U mozgu, tijela kolinergičkih neurona nalaze se u jezgru septuma, jezgri dijagonalnog snopa (Broca) i bazalnim jezgrama. Neuroanatomisti vjeruju da ove grupe neurona čine, zapravo, jednu populaciju kolinergičkih neurona: jezgro pedičnog mozga, nucleus basalis (nalazi se u bazalnom dijelu prednjeg mozga) (slika 2.19). Aksoni odgovarajućih neurona projektuju se na strukture prednjeg mozga, posebno na neokorteks i hipokampus. Ovdje se javljaju oba tipa acetilkolinskih receptora (muskarinski i nikotinski), iako se smatra da muskarinski receptori dominiraju u rostralno lociranim strukturama mozga. Prema novijim podacima, čini se da acetilholinski sistem igra važnu ulogu u procesima vezanim za više integrativne funkcije koje zahtijevaju učešće pamćenja. Na primjer, pokazalo se da u mozgu pacijenata koji su umrli od Alchajmerove bolesti dolazi do masivnog gubitka kolinergičkih neurona u nucleus basalis.

Posrednik - Vidi Posrednik. * * * (lat. mediator - posrednik) - biološki aktivna supstanca uključena u prijenos ekscitacije s jedne nervne ćelije na drugu preko sinapse (vidi) ili od neurona do izvršnog organa (mišića, žlijezde, itd.).

Medijatori - aktivne kemikalije koje uzrokuju prijenos ekscitacije u sinapsi (vidi). Medijatori u obliku malih vezikula (vezikula) akumuliraju se na presinaptičkoj membrani. Pod uticajem nervnog impulsa, vezikule pucaju i njihov sadržaj se izliva u sinaptički rascep. Djelujući na postsinaptičku membranu, medijatori uzrokuju njenu depolarizaciju (vidi Ekscitacija). Medijatori koji su najviše proučavani i najrašireniji u organizmu su acetilholin (vidi) i norepinefrin. U skladu s tim, svi nervni završeci koji prenose ekscitacije na različite organe dijele se na kolinergičke, gdje je acetilholin posrednik sinaptičkog prijenosa, i adrenergičke, u kojima kao posrednik služi norepinefrin. Holinergička vlakna uključuju vlakna somatskog nervnog sistema koja prenose ekscitaciju na skeletne mišiće, preganglijska vlakna simpatičkog i parasimpatičkog sistema i postganglijska parasimpatička vlakna. Postganglijska simpatička vlakna su pretežno adrenergička. Postoje sinapse u centralnom nervnom sistemu koje koriste i acetilholin i norepinefrin kao posrednik, kao i serotonin, gama-aminobuternu kiselinu, L-glutamat i neke druge aminokiseline.

Sinapsa je mjesto kontakta dviju staničnih membrana koje osigurava prijenos ekscitacije s nervnih završetaka na ekscitativne strukture (žlijezde, mišići, neuroni). U zavisnosti od strukture, sinapse se dijele na neurosekretorne, neuromuskularne, interneuronske. Sinapsa se sastoji od 2 membrane: presinaptičke, koja je dio nervnog završetka, i postsinaptičke, koja pripada ekscitabilnoj strukturi.

Prijenos uzbuđenja u sinapsi vrši se pomoću specifičnih kemikalija - medijatora (vidi). Najčešći medijatori su norepinefrin i acetilholin. Struktura sinapse i mehanizam prenosa ekscitacije određuju njena fiziološka svojstva: 1) jednostrano provođenje ekscitacije povezano sa oslobađanjem medijatora samo na presinaptičkoj membrani; 2) sinaptičko kašnjenje u prenošenju ekscitacije povezano sa sporim oslobađanjem medijatora i njegovim dejstvom na postsinaptičku membranu, može se skratiti ponovnim prolazom ekscitacije (efekat sumacije i facilitacije); 3) sinapsa ima nisku labilnost i laku zamornost; 4) hemijski mehanizam prenosa ekscitacije u sinapsi određuje visoku osetljivost sinapse na hormone, lekove i otrove.

Pitanje 26. Vrste i uloga inhibicije centralnog nervnog sistema.

Inhibicija je lokalni nervni proces koji dovodi do inhibicije ili prevencije ekscitacije. Inhibicija je aktivan nervni proces, čiji je rezultat ograničenje ili odlaganje ekscitacije. Jedna od karakterističnih karakteristika inhibitornog procesa je nedostatak sposobnosti aktivnog širenja kroz nervne strukture.

Trenutno se u centralnom nervnom sistemu razlikuju dvije vrste inhibicije: centralna (primarna) inhibicija, koja je rezultat ekscitacije (aktivacije) posebnih inhibitornih neurona, i sekundarna inhibicija, koja se provodi bez sudjelovanja posebnih inhibitornih struktura u samih neurona u kojima dolazi do ekscitacije.

Centralna inhibicija (primarna) je nervni proces koji se javlja u centralnom nervnom sistemu i dovodi do slabljenja ili prevencije ekscitacije. Prema modernim konceptima, centralna inhibicija je povezana s djelovanjem inhibitornih neurona ili sinapsi koje proizvode inhibitorne medijatore (glicin, gama-aminomaslačna kiselina), koji izazivaju posebnu vrstu električnih promjena na postsinaptičkoj membrani zvane inhibitorni postsinaptički potencijali (IPSP) ili depolarizacija presinaptičkog nervnog završetka sa kojim je drugi nervni završetak aksona. Stoga se razlikuju centralna (primarna) postsinaptička inhibicija i centralna (primarna) presinaptička inhibicija.

Postsinaptička inhibicija (lat. post iza, nakon nečega + grč. sinapsis kontakt, veza) je nervni proces uzrokovan djelovanjem na postsinaptičku membranu specifičnih inhibitornih medijatora (glicin, gama-aminobutirna kiselina) koje luče specijalizirani presinaptički nervni završeci. Posrednik koji oni luče mijenja svojstva postsinaptičke membrane, što uzrokuje potiskivanje sposobnosti stanice da generiše ekscitaciju. U tom slučaju dolazi do kratkotrajnog povećanja permeabilnosti postsinaptičke membrane za K+ ili CI- ione, što uzrokuje smanjenje njenog ulaznog električnog otpora i stvaranje inhibitornog postsinaptičkog potencijala (IPSP). Pojava IPSP-a kao odgovora na aferentnu stimulaciju nužno je povezana s uključivanjem dodatne karike u inhibitorni proces - inhibitornog interneurona, čiji aksonski završeci oslobađaju inhibitorni neurotransmiter. Specifičnost inhibicijskih postsinaptičkih efekata prvi put je proučavana kod motornih neurona sisara (D. Eccles, 1951). Nakon toga, primarni IPSP su zabilježeni u interneuronima kičme i duguljaste moždine, u neuronima retikularne formacije, moždane kore, malog mozga i talamičkih jezgara toplokrvnih životinja.

Poznato je da kada je centar fleksora jednog udova uzbuđen, centar njegovih ekstenzora je inhibiran i obrnuto. D. Eccles je otkrio mehanizam ovog fenomena u sljedećem eksperimentu. On je iritirao aferentni nerv, uzrokujući ekscitaciju motornog neurona koji inervira mišić ekstenzor.

Nervni impulsi, koji su stigli do aferentnog neurona u spinalnom gangliju, šalju se duž njegovog aksona u kičmenoj moždini na dva načina: do motornog neurona koji inervira mišić ekstenzor, pobuđujući ga i duž kolatera do srednjeg inhibitornog neurona, aksona. od kojih dolazi u kontakt s motornim neuronom koji inervira mišić fleksor, uzrokujući inhibiciju antagonističkog mišića. Ova vrsta inhibicije pronađena je u srednjim neuronima svih nivoa centralnog nervnog sistema tokom interakcije antagonističkih centara. To se naziva translacijska postsinaptička inhibicija. Ova vrsta inhibicije koordinira i distribuira procese ekscitacije i inhibicije između nervnih centara.

Reverzna (antidromna) postsinaptička inhibicija (grčki antidromeo trčati u suprotnom smjeru) je proces regulacije od strane nervnih ćelija intenziteta signala koji im dolaze po principu negativne povratne sprege. Ona leži u činjenici da aksonski kolaterali nervne ćelije uspostavljaju sinaptičke kontakte sa posebnim interkalarnim neuronima (Renshaw ćelije), čija je uloga da utiču na neurone koji konvergiraju na ćeliju koja šalje ove aksonske kolaterale (Sl. 87). Prema ovom principu provodi se inhibicija motornih neurona.

Pojava impulsa u motoričkom neuronu sisara ne samo da aktivira mišićna vlakna, već također aktivira inhibitorne Renshaw stanice preko kolaterala aksona. Potonji uspostavljaju sinaptičke veze sa motornim neuronima. Stoga povećanje pokretanja motornih neurona dovodi do veće aktivacije Renshawovih stanica, što uzrokuje povećanu inhibiciju motornih neurona i smanjenje učestalosti njihovog aktiviranja. Termin "antidromni" se koristi jer je inhibitorni efekat lako uzrokovan antidromnim impulsima koji se refleksno javljaju u motornim neuronima.

Što je motorni neuron jače uzbuđen, što snažniji impulsi idu do skeletnih mišića duž njegovog aksona, to je Renshawova ćelija intenzivnije uzbuđena, što potiskuje aktivnost motornog neurona. Dakle, postoji mehanizam u nervnom sistemu koji štiti neurone od prekomerne ekscitacije. Karakteristična karakteristika postsinaptičke inhibicije je da je potiskuju strihnin i toksin tetanusa (ove farmakološke supstance ne djeluju na procese ekscitacije).

Kao rezultat supresije postsinaptičke inhibicije, poremećena je regulacija ekscitacije u centralnom nervnom sistemu, ekscitacija se razliva („difundira“) kroz centralni nervni sistem, izazivajući prekomernu ekscitaciju motornih neurona i konvulzivne kontrakcije mišićnih grupa (konvulzije) .

Retikularna inhibicija (lat. reticularis - mreža) je nervni proces koji se razvija u neuronima kičme pod uticajem silaznih impulsa iz retikularne formacije (džinovsko retikularno jezgro produžene moždine). Efekti stvoreni retikularnim utjecajima su funkcionalno slični rekurentnoj inhibiciji koja se razvija na motornim neuronima. Utjecaj retikularne formacije uzrokovan je perzistentnim IPSP-om koji pokriva sve motorne neurone, bez obzira na njihovu funkcionalnu pripadnost. U ovom slučaju, kao iu slučaju rekurentne inhibicije motornih neurona, njihova je aktivnost ograničena. Postoji određena interakcija između takve kontrole naniže od retikularne formacije i sistema rekurentne inhibicije kroz Renshaw ćelije, a Renshaw ćelije su pod stalnom inhibicijskom kontrolom od dvije strukture. Inhibicijski uticaj retikularne formacije je dodatni faktor u regulaciji nivoa aktivnosti motornih neurona.

Primarna inhibicija može biti uzrokovana mehanizmima različite prirode, koji nisu povezani s promjenama u svojstvima postsinaptičke membrane. Inhibicija se u ovom slučaju javlja na presinaptičkoj membrani (sinaptička i presinaptička inhibicija).

Sinaptička inhibicija (grč. sunapsis, kontakt, veza) je nervni proces zasnovan na interakciji medijatora koji luče i oslobađaju presinaptički nervni završeci sa specifičnim molekulima postsinaptičke membrane. Ekscitatorna ili inhibitorna priroda djelovanja medijatora ovisi o prirodi kanala koji se otvaraju u postsinaptičkoj membrani. Direktan dokaz prisutnosti specifičnih inhibitornih sinapsi u CNS-u prvi je dobio D. Lloyd (1941).

Podaci o elektrofiziološkim manifestacijama sinaptičke inhibicije: prisustvo sinaptičkog kašnjenja, odsutnost električno polje u području sinaptičkih završetaka dali su razlog da se to smatra posljedicom kemijskog djelovanja posebnog inhibitornog medijatora koji luče sinaptički završeci. D. Lloyd je pokazao da ako je ćelija u stanju depolarizacije, tada inhibitorni medijator izaziva hiperpolarizaciju, dok na pozadini hiperpolarizacije postsinaptičke membrane izaziva njenu depolarizaciju.

presinaptička inhibicija (latinski prae - ispred nečega + grčki sunapsis kontakt, veza) - poseban slučaj sinaptički inhibicijski procesi, koji se manifestiraju u supresiji neuronske aktivnosti kao rezultat smanjenja učinkovitosti ekscitatornih sinapsi čak i na presinaptičkoj vezi inhibicijom oslobađanja medijatora ekscitatornim nervnim završecima. U ovom slučaju, svojstva postsinaptičke membrane ne prolaze nikakve promjene. Presinaptička inhibicija se provodi pomoću posebnih inhibitornih interneurona. Njegovu strukturnu osnovu čine akso-aksonske sinapse formirane od aksonskih završetaka inhibitornih interneurona i aksonskih završetaka ekscitatornih neurona.

U ovom slučaju, završetak aksona inhibitornog neurona je presimpatičan u odnosu na terminal ekscitatornog neurona, koji je postsinaptički u odnosu na inhibitorni završetak i presinaptičan u odnosu na nervnu ćeliju koju on aktivira. U završecima presinaptičkog inhibitornog aksona oslobađa se medijator koji uzrokuje depolarizaciju ekscitatornih završetaka povećanjem permeabilnosti njihove membrane za CI-. Depolarizacija uzrokuje smanjenje amplitude akcionog potencijala koji stiže na ekscitatorni završetak aksona. Kao rezultat toga, ekscitatorni nervni završeci inhibiraju proces oslobađanja medijatora i smanjuje se amplituda ekscitatornog postsinaptičkog potencijala.

Karakteristična karakteristika presinaptičke depolarizacije je spor razvoj i dugo trajanje (nekoliko stotina milisekundi), čak i nakon jednog aferentnog impulsa.

Presinaptička inhibicija se značajno razlikuje od postsinaptičke inhibicije iu farmakološkom smislu. Strihnin i toksin tetanusa ne utiču na njegov tok. Međutim, narkotične supstance (hloraloza, nembutal) značajno pojačavaju i produžavaju presinaptičku inhibiciju. Ova vrsta inhibicije nalazi se u različitim dijelovima centralnog nervnog sistema. Najčešće se otkriva u strukturama moždanog stabla i leđne moždine. U prvim studijama mehanizama presinaptičke inhibicije vjerovalo se da se inhibitorno djelovanje provodi na tački udaljenoj od some neurona, pa je nazvana "daljinska" inhibicija.

Funkcionalni značaj presinaptičke inhibicije, koja pokriva presinaptičke terminale kroz koje dolaze aferentni impulsi, je da ograniči protok aferentnih impulsa do nervnih centara. Presinaptička inhibicija prvenstveno blokira slabe asinhrone aferentne signale i propušta jače, stoga služi kao mehanizam za izolaciju, izolaciju intenzivnijih aferentnih impulsa iz opšteg toka. Ovo je od velike adaptivne važnosti za organizam, jer se od svih aferentnih signala koji idu u nervne centre izdvajaju najvažniji, najpotrebniji za određeno vrijeme. Zahvaljujući tome, nervni centri, nervni sistem u cjelini, oslobođeni su obrade manje bitnih informacija.

Sekundarna inhibicija - inhibicija koju vrše iste nervne strukture u kojima dolazi do ekscitacije. Ovaj nervni proces je detaljno opisan u radovima N.E. Vvedenskog (1886, 1901).

Recipročna inhibicija (lat. reciprocus - uzajamni) je nervni proces koji se zasniva na činjenici da isti aferentni putevi kojima se vrši ekscitacija jedne grupe nervnih ćelija obezbeđuju inhibiciju drugih grupa ćelija preko interkalarnih neurona. Recipročne odnose ekscitacije i inhibicije u centralnom nervnom sistemu otkrili su i demonstrirali N.E. Vvedensky: iritacija kože na zadnjoj nozi kod žabe uzrokuje njeno savijanje i inhibiciju fleksije ili ekstenzije na suprotnoj strani. Interakcija ekscitacije i inhibicije je zajedničko svojstvo cijelog nervnog sistema i nalazi se i u mozgu i u kičmenoj moždini. Eksperimentalno je dokazano da se normalna izvedba svakog prirodnog motoričkog čina zasniva na interakciji ekscitacije i inhibicije na istim neuronima CNS-a.

Opća centralna inhibicija je nervni proces koji se razvija sa bilo kojom refleksnom aktivnošću i zahvaća gotovo cijeli centralni nervni sistem, uključujući centre mozga. Opća centralna inhibicija obično se manifestira prije pojave bilo kakve motoričke reakcije. Može se manifestirati tako malom snagom iritacije pri kojoj nema motoričkog efekta. Ovu vrstu inhibicije prvi je opisao I.S. Beritov (1937). Omogućava koncentraciju pobuđivanja drugih refleksnih ili bihevioralnih radnji koje bi mogle nastati pod utjecajem podražaja. Važnu ulogu u stvaranju opšte centralne inhibicije ima želatinozna supstanca kičmene moždine.

Električnom stimulacijom želatinozne tvari u spinalnom preparatu mačke dolazi do opće inhibicije refleksnih reakcija uzrokovanih iritacijom osjetilnih nerava. Opća inhibicija je važan faktor u stvaranju integralne bihevioralne aktivnosti životinja, kao i u osiguravanju selektivne ekscitacije određenih radnih organa.

Parabiotska inhibicija se razvija u patološkim stanjima, kada se smanjuje labilnost struktura centralnog nervnog sistema ili postoji vrlo masivna istovremena ekscitacija velikog broja aferentnih puteva, kao, na primjer, u traumatskom šoku.

Neki istraživači razlikuju drugu vrstu inhibicije - inhibiciju nakon ekscitacije. Razvija se u neuronima nakon završetka ekscitacije kao rezultat jake hiperpolarizacije membrane u tragovima (postsinaptičke).

Inhibicija je poseban nervni proces, koji je uzrokovan ekscitacijom, a spolja se manifestuje inhibicijom druge ekscitacije. Može se aktivno širiti nervnom ćelijom i njenim procesima. Teoriju centralne inhibicije utemeljio je IM Sechenov (1863), koji je primijetio da se refleks savijanja žabe inhibira kemijskom stimulacijom srednjeg mozga. Inhibicija igra važnu ulogu u aktivnosti centralnog nervnog sistema, odnosno: u koordinaciji refleksa; u ponašanju ljudi i životinja; u regulaciji aktivnosti unutrašnjih organa i sistema; u realizaciji zaštitne funkcije nervnih ćelija.

Vrste inhibicije u CNS-u

Centralna inhibicija je raspoređena prema lokalizaciji na pre- i postsinaptičku;

po prirodi polarizacije (naboj membrane) - na hiper- i depolarizaciju;

prema strukturi inhibitornih neuronskih kola - na recipročne, ili povezane, reverzne i bočne.

Presinaptička inhibicija je, kako samo ime kaže, lokalizirana u presinaptičkim elementima i povezana je s inhibicijom provođenja nervnih impulsa u aksonskim (presinaptičkim) završecima. Histološki supstrat takve inhibicije su aksonske sinapse. Insercijski inhibitorni akson približava se ekscitatornom aksonu i oslobađa inhibitorni neurotransmiter GABA. Ovaj medijator djeluje na postsinaptičku membranu, koja je membrana ekscitatornog aksona, i uzrokuje depolarizaciju u njoj. Nastala depolarizacija inhibira ulazak Ca2+ iz sinaptičke pukotine u zaključak ekscitatornog aksona i na taj način dovodi do smanjenja oslobađanja ekscitatornog medijatora u sinaptički rascjep, inhibicije reakcije. Presinaptička inhibicija dostiže maksimum nakon 15-20 ms i traje oko 150 ms, odnosno mnogo duže od postsinaptičke inhibicije. Presinaptičku inhibiciju blokiraju konvulzivni otrovi - bikulin i pikrotoksin, koji su kompetitivni GABA antagonisti.

Postsinaptička inhibicija (GPSP) je uzrokovana oslobađanjem inhibitornog medijatora od strane presinaptičkog završetka aksona, koji smanjuje ili inhibira ekscitabilnost membrana some i dendrita nervnih ćelija s kojima je u kontaktu. Povezuje se sa postojanjem inhibitornih neurona, čiji se aksoni formiraju na somi i dendritima ćelija nervnih završetaka, oslobađajući inhibitorne medijatore - GABA i glicin. Pod uticajem ovih medijatora dolazi do inhibicije ekscitatornih neurona. Primjeri inhibitornih neurona su Renshaw ćelije u kičmenoj moždini, kruškoliki neuroni (Purkinje ćelije malog mozga), zvjezdane ćelije moždane kore, mozga, itd.

Studija P. G. Kostyuk (1977) dokazala je da je postsinaptička inhibicija povezana sa primarnom hiperpolarizacijom membrane some neurona, koja se zasniva na povećanju permeabilnosti postsinaptičke membrane za K+. Kao rezultat hiperpolarizacije, nivo membranskog potencijala se udaljava od kritičnog (graničnog) nivoa. Odnosno, dolazi do njegovog povećanja - hiperpolarizacije. To dovodi do inhibicije neurona. Ova vrsta inhibicije naziva se hiperpolarizacija.

Amplituda i polaritet HPSP zavise od početnog nivoa membranskog potencijala samog neurona. Mehanizam ovog fenomena povezan je sa Cl+. Sa početkom razvoja IPSP-a, Cl- ulazi u ćeliju. Kada ga ima više unutar ćelije nego izvan nje, glicin se prilagođava membrani i Cl+ izlazi iz ćelije kroz njene otvorene rupe. Smanjuje broj negativnih naboja, razvija se depolarizacija. Ova vrsta inhibicije naziva se depolarizacija.

Postsinaptička inhibicija je lokalna. Razvija se postupno, sposoban za sabiranje, ne ostavljajući za sobom refraktornost. To je osjetljiviji, dobro ciljani i svestraniji kočioni mehanizam. U svojoj osnovi, ovo je "centralna inhibicija", koju je u to vrijeme opisao Ch. S. Sherington (1906).

Ovisno o strukturi inhibitornog neuronskog lanca razlikuju se sljedeći oblici postsinaptičke inhibicije: recipročna, reverzna i lateralna, što je zapravo vrsta reverzne.

Recipročnu (kombinovanu) inhibiciju karakteriše činjenica da u slučaju kada su, na primer, motorni neuroni mišića fleksora pobuđeni tokom aktivacije aferenata, motorni neuroni mišića ekstenzora koji deluju na isti zglob su istovremeno (na ove strane) inhibirano. To se događa zato što aferenti iz mišićnih vretena formiraju ekscitatorne sinapse na motoneuronima mišića agonista, a preko interventnog inhibitornog neurona, inhibitorne sinapse na motoneuronima mišića antagonista. Sa fiziološke tačke gledišta, takva inhibicija je vrlo korisna, jer olakšava kretanje zgloba „automatski“, bez dodatne dobrovoljne ili nevoljne kontrole.

Kočenje unazad. U ovom slučaju, jedan ili više kolaterala odstupa od aksona motornog neurona, koji su usmjereni na interkalirane inhibitorne neurone, na primjer, Renshaw stanice. Zauzvrat, Renshaw stanice formiraju inhibitorne sinapse na motornim neuronima. U slučaju ekscitacije motornog neurona aktiviraju se i Renshaw stanice, uslijed čega dolazi do hiperpolarizacije membrane motornog neurona i inhibiranja njegove aktivnosti. Što je motorni neuron više uzbuđen, to su veći opipljivi inhibitorni efekti kroz Renshaw ćelije. Dakle, reverzna postsinaptička inhibicija funkcionira na principu negativne povratne sprege. Postoji pretpostavka da je ova vrsta inhibicije potrebna za samoregulaciju ekscitacije neurona, kao i za sprječavanje njihove pretjerane ekscitacije i konvulzivnih reakcija.

Lateralna inhibicija. Inhibicijski lanac neurona karakterizira činjenica da inhibitorni neuroni utječu ne samo na upaljenu ćeliju, već i na susjedne neurone, u kojima je ekscitacija slaba ili potpuno odsutna. Takva inhibicija se naziva lateralna, jer se formirano mjesto inhibicije nalazi lateralno (lateralno) od pobuđenog neurona. On igra posebno važnu ulogu u senzornim sistemima, stvarajući fenomen kontrasta.

Postsinaptička inhibicija se uglavnom lako uklanja uvođenjem strihnina, koji se takmiči sa inhibitornim medijatorom (glicinom) na postsinaptičkoj membrani. Tetanus toksin također inhibira postsinaptičku inhibiciju ometajući oslobađanje neurotransmitera iz inhibitornih presinaptičkih završetaka. Stoga je unošenje strihnina ili toksina tetanusa popraćeno konvulzijama koje nastaju kao rezultat naglog povećanja procesa ekscitacije u središnjem nervnom sistemu, posebno motornih neurona.

U vezi s otkrićem ionskih mehanizama postsinaptičke inhibicije, postalo je moguće objasniti mehanizam djelovanja Br. Natrijum bromid u optimalnim dozama se široko koristi u kliničkoj praksi kao sedativ (sedativ). Dokazano je da je ovaj efekat natrijum bromida povezan sa povećanom postsinaptičkom inhibicijom u CNS-u. -

Uloga različitih tipova centralne inhibicije

Glavna uloga centralne inhibicije je da, u interakciji sa centralnom ekscitacijom, obezbedi mogućnost analize i sintetizacije nervnih signala u centralnom nervnom sistemu, a samim tim i mogućnost koordinacije svih telesnih funkcija međusobno i sa okolinom. Ova uloga centralne inhibicije naziva se koordinacija. Neke vrste centralne inhibicije imaju ne samo koordinirajuću, već i zaštitnu (čuvarsku) ulogu. Pretpostavlja se da je glavna koordinirajuća uloga presinaptičke inhibicije supresija u CNS-u beznačajnim aferentnim signalima. Zbog direktne postsinaptičke inhibicije, aktivnost antagonističkih centara je koordinirana. Reverzna inhibicija, ograničavajući maksimalnu moguću učestalost pražnjenja motoneurona kičmene moždine, ima i koordinirajuću ulogu (koordinira maksimalnu frekvenciju pražnjenja motoneurona sa brzinom kontrakcije mišićnih vlakana koja inerviraju) i zaštitnu (sprečava ekscitaciju motoneuroni). Kod sisara se ova vrsta inhibicije uglavnom distribuira u aferentnim sistemima kičme. U višim dijelovima mozga, odnosno u korteksu veliki mozak dominira postsinaptička inhibicija.

Koji je funkcionalni značaj presinaptičke inhibicije? Zbog toga se utjecaj vrši ne samo na vlastiti refleksni aparat kičmene moždine, već i na sinaptičko prebacivanje niza puteva koji se uzdižu kroz mozak. Poznata je i silazna presinaptička inhibicija primarnih aferentnih vlakana Aa grupe i aferenata kože. U ovom slučaju, presinaptička inhibicija je očito prvi "sloj" aktivnog ograničavanja informacija koje dolaze izvana. U CNS-u, posebno u leđnoj moždini, presinaptička inhibicija često djeluje kao svojevrsna negativna povratna sprega koja ograničava aferentne impulse za vrijeme jakih (npr. patoloških) podražaja i tako djelomično obavlja zaštitnu funkciju u odnosu na kičmu i više locirane centre.

Funkcionalna svojstva sinapsi nisu konstantna. Pod određenim uslovima, efikasnost njihovih aktivnosti može se povećati ili smanjiti. Obično, pri visokim frekvencijama stimulacije (nekoliko stotina u 1 s), sinaptički prijenos je olakšan u roku od nekoliko sekundi ili čak minuta. Ovaj fenomen se naziva sinaptička potenciranje. Takvo sinaptičko pojačanje može se uočiti i nakon završetka tetanične stimulacije. Tada će se to zvati post-tetanično potenciranje (PTP). U srcu PTP-a (dugotrajno povećanje efikasnosti komunikacije između neurona), vjerovatno je da dolazi do promjena u funkcionalnosti presinaptičkog vlakna, odnosno njegove hiperpolarizacije. Zauzvrat, ovo je praćeno povećanjem oslobađanja neurotransmitera u sinaptičku pukotinu i pojavom povećanog EPSP-a u postsinaptičkoj strukturi. Postoje i podaci o strukturnim promjenama u PTP (oticanje i rast presinaptičkih završetaka, sužavanje sinaptičkog jaza itd.).

PTP je mnogo bolje izražen u višim dijelovima CNS-a (na primjer, u hipokampusu, piramidalnim neuronima moždane kore) u odnosu na spinalne neurone. Uz PTP, u sinaptičkom aparatu može doći do postaktivacijske depresije, koja se izražava smanjenjem amplitude EPSP. Ovu depresiju mnogi istraživači povezuju sa slabljenjem osjetljivosti na djelovanje neurotransmitera (desenzibilizacijom) postsinaptičke membrane ili drugačijim omjerom troškova i mobilizacije medijatora.

Plastičnost sinaptičkih procesa, posebno PTP, može biti povezana sa stvaranjem novih interneuronskih veza u CNS-u i njihovom fiksacijom, tj. mehanizmi učenja i pamćenja. Istovremeno, treba priznati da plastična svojstva centralnih sinapsi još nisu dovoljno proučena.

Po hemijskoj strukturi medijatori su heterogena grupa. Uključuje holin ester (acetilholin); grupa monoamina, uključujući kateholamine (dopamin, norepinefrin i epinefrin); indoli (serotonin) i imidazoli (histamin); kisele (glutamat i aspartat) i bazične (GABA i glicin) aminokiseline; purini (adenozin, ATP) i peptide (enkefalini, endorfini, supstanca P). U ovu grupu spadaju i supstance koje se ne mogu klasifikovati kao pravi neurotransmiteri - steroidi, eikozanoidi i niz ROS, prvenstveno NO.

Brojni kriterijumi se koriste za odlučivanje o prirodi neurotransmitera jedinjenja. Glavni su navedeni u nastavku.

1. Supstanca se mora akumulirati u presinaptičkim završecima i osloboditi kao odgovor na dolazni impuls. Presinaptička regija mora sadržavati sistem za sintezu ove supstance, a postsinaptička zona mora detektovati specifičan receptor za ovo jedinjenje.
2. Kada se stimuliše presinaptički region, trebalo bi da dođe do oslobađanja (egzocitozom) ovog jedinjenja u međusinaptičkim procepima zavisno od Ca, proporcionalno jačini stimulusa.
3. Obavezna identičnost efekata endogenog neurotransmitera i pretpostavljenog medijatora kada se primenjuje na ciljnu ćeliju i mogućnost farmakološkog blokiranja efekata navodnog medijatora.
4. Prisustvo sistema ponovnog preuzimanja navodnog medijatora u presinaptičke terminale i/ili u susjedne astroglijske ćelije. Mogu postojati slučajevi kada ne sam posrednik, već proizvod njegovog cijepanja podliježe ponovnom preuzimanju (na primjer, kolin nakon cijepanja acetilholina enzimom acetilkolinesterazom).

Utjecaj lijekova na različite faze medijatorske funkcije u sinaptičkom prijenosu

Upotreba različitih metoda za ispitivanje funkcije medijatora, uključujući i one najsavremenije (imunohistohemijske, rekombinantne DNK, itd.), otežana je zbog ograničene dostupnosti većine pojedinačnih sinapsi, kao i zbog ograničenog skupa ciljanih farmakoloških agenasa. .

Pokušaj definisanja pojma „medijatora“ nailazi na niz poteškoća, budući da je poslednjih decenija lista supstanci koje obavljaju istu signalnu funkciju u nervnom sistemu kao i klasični medijatori, ali se od njih razlikuju po hemijskoj prirodi, putevima sinteze, receptorima. , značajno se proširio. Prije svega, navedeno se odnosi na veliku grupu neuropeptida, kao i na ROS, a prvenstveno na dušikov oksid (nitroksid, NO), za koji su svojstva medijatora dobro opisana. Za razliku od "klasičnih" medijatora, neuropeptidi su, u pravilu, veći, sintetiziraju se malom brzinom, akumuliraju se u niskim koncentracijama i vezuju se za receptore s niskim specifičnim afinitetom; osim toga, nemaju presinaptičke terminalne mehanizme ponovnog preuzimanja. Trajanje djelovanja neuropeptida i medijatora također značajno varira. Što se tiče nitroksida, uprkos njegovom učešću u međućelijskoj interakciji, prema nizu kriterijuma, on se ne može pripisati medijatorima, već sekundarnim glasnicima.

U početku se smatralo da nervni završetak može sadržavati samo jedan neurotransmiter. Do danas je prikazana mogućnost prisustva u terminalu više medijatora koji se zajedno oslobađaju kao odgovor na impuls i djeluju na jednu ciljnu ćeliju - istovremeni (koegzistirajući) medijatori (kommedijatori, kotransmiteri). U ovom slučaju dolazi do nakupljanja različitih medijatora u istoj presinaptičkoj regiji, ali u različitim vezikulama. Primeri medijatora su klasični neurotransmiteri i neuropeptidi, koji se razlikuju po mestu sinteze i po pravilu su lokalizovani na jednom kraju. Oslobađanje kotransmitera javlja se kao odgovor na niz ekscitatornih potencijala određene frekvencije.

U savremenoj neurohemiji, pored neurotransmitera, izoluju se i supstance koje moduliraju njihovo dejstvo – neuromodulatori. Njihovo djelovanje je tonizirajuće i vremenski duže od djelovanja medijatora. Ove supstance mogu imati ne samo neuronsko (sinaptičko) već i glijalno poreklo i nisu nužno posredovane nervnim impulsima. Za razliku od neurotransmitera, modulator djeluje ne samo na postsinaptičku membranu, već i na druge dijelove neurona, uključujući intracelularno.

Postoje pre- i postsinaptička modulacija. Koncept "neuromodulatora" je širi od koncepta "neurotransmitera". U nekim slučajevima, posrednik može biti i modulator. Na primjer, norepinefrin, koji se oslobađa iz simpatičkog nervnog završetka, djeluje kao neurotransmiter na a1 receptorima, ali kao neuromodulator na a2 adrenergičkim receptorima; u potonjem slučaju, posreduje u inhibiciji naknadnog lučenja norepinefrina.

Tvari koje obavljaju posredničke funkcije razlikuju se ne samo po svojoj kemijskoj strukturi, već i po tome u kojem se odjeljenju nervnih stanica sintetiziraju. Klasični posrednici malih molekula se sintetiziraju u terminalu aksona i ugrađuju se u male sinaptičke vezikule (50 nm u promjeru) za skladištenje i oslobađanje. NO se takođe sintetiše u terminalu, ali pošto se ne može upakovati u vezikule, on odmah difunduje van nervnog završetka i utiče na metu. Peptidni neurotransmiteri se sintetiziraju u središnjem dijelu neurona (perikarionu), spakovani u velike vezikule sa gustim centrom (100-200 nm u promjeru) i transportirani aksonskom strujom do nervnih završetaka.

Acetilholin i kateholamini se sintetiziraju iz cirkulirajućih prekursora, dok se medijatori aminokiselina i peptidi konačno formiraju iz glukoze. Kao što je poznato, neuroni (kao i druge ćelije viših životinja i ljudi) ne mogu sintetizirati triptofan. Stoga je prvi korak koji vodi do početka sinteze serotonina olakšani transport triptofana iz krvi u mozak. Ova aminokiselina, kao i druge neutralne aminokiseline (fenilalanin, leucin i metionin), transportuje se iz krvi u mozak posebnim nosačima koji pripadaju porodici nosača monokarboksilne kiseline. Dakle, jedan od važni faktori koji određuju nivo serotonina u serotonergičkim neuronima je relativna količina triptofana u hrani u odnosu na druge neutralne aminokiseline. Na primjer, dobrovoljci koji su jedan dan bili hranjeni ishranom s niskim sadržajem proteina, a zatim su dobili mješavinu aminokiselina bez triptofana, pokazali su agresivno ponašanje i izmijenjene cikluse spavanja i buđenja povezane sa smanjenim nivoom serotonina u mozgu.