Farmakologija – (grč. Pharmacon - lijek) znanost koja proučava međudjelovanje kemijskih spojeva biološkog i nebiološkog podrijetla s ljudskim i životinjskim organizmom.

Glavni zadatak farmakologije: traženje, razvoj i proučavanje novih lijekova za prevenciju, liječenje i dijagnostiku raznih bolesti i patoloških stanja.

Raspon pitanja koja farmakologija proučava:

- klasifikacija lijekova;

- farmakodinamika, uklj. mehanizam djelovanja;

- farmakokinetika;

- indikacije i kontraindikacije za uporabu;

- nuspojave i komplikacije lijekova;

- interakcija lijekova kada se primjenjuju u kombinaciji;

- pružanje pomoći u slučaju trovanja lijekovima.

Farmakologija se dijeli na opću i specifičnu.

Opća farmakologija proučava opće obrasce interakcije lijekova s ​​tijelom, tj. farmakodinamika i farmakokinetika.

Privatna farmakologija proučava farmakološka svojstva pojedinih farmakoloških skupina i pojedinih lijekova.

Sekcije farmakologije:

1. Pedijatrijska farmakologija – proučava karakteristike djelovanja lijekova na dječji organizam.

2. Perinatalna farmakologija – proučava djelovanje lijekova na fetus (od 24 tjedna prije rođenja) i organizam novorođenčeta (u prva 4 tjedna života).

3. Gerijatrijska farmakologija – proučava karakteristike djelovanja i primjene lijekova u starijih i senilnih osoba.

4. Farmakogenetika – proučava ulogu genetskih čimbenika u osjetljivosti organizma na lijekove.

5. Kronofarmakologija – proučava ovisnost farmakoloških učinaka tvari o dnevnim i godišnjim ritmovima.

6. Klinička farmakologija – proučava djelovanje lijekova na organizam bolesne osobe.

7. Medicinska toksikologija - proučava djelovanje otrovnih, smrtonosnih doza lijekova i metode neutralizacije organizma u slučaju trovanja lijekovima.

Farmakodinamika.

Farmakodinamika – grana farmakologije koja proučava ukupnost učinaka uzrokovanih lijekovima, uključujući mehanizme njihovog djelovanja.

Terapeutski i profilaktički učinak bilo kojeg lijeka očituje se pojačavanjem ili inhibicijom fizioloških ili biokemijskih procesa u tijelu. To se postiže na sljedeći način:

- Interakcijom lijeka s receptorom (lijek + R).

- Kroz djelovanje lijekova na aktivnost enzima (ds + enzim).

- Kroz djelovanje lijekova na biomembrane (lijekovi + biomembrana).

- Kroz interakciju nekih lijekova s ​​drugim lijekovima ili s endogenim tvarima.

1. Interakcija lijeka s receptorima.

Receptor je protein ili glikoprotein koji ima visoku osjetljivost i afinitet za određeni kemijski spoj, uključujući lijekove.

Agonist –Lijek koji u interakciji s receptorima uzrokuje farmakološki učinak.

Antagonista– Lijek koji smanjuje ili potpuno uklanja djelovanje drugog lijeka.

Protuotrovi– Lijekovi koji uklanjaju djelovanje drugih lijekova koji uzrokuju trovanje.

Postoje dvije vrste antagonizma:

- natjecateljski (izravan);

- nekonkurentan (indirektan).

Kompetitivni antagonizam provodi se natjecanjem različitih lijekova za vezna mjesta na istom receptoru, što dovodi do smanjenja učinaka jednog lijeka drugim. Nekompetitivni antagonizam povezan je s različitim receptorima.

Sinergizam –međusobno pojačavanje farmakološkog učinka jednog lijeka drugim.

Zbrajanje– ukupni učinak dvaju ili više istodobno korištenih lijekova, koji je jednak aritmetičkom zbroju učinaka svakog od tih lijekova.

Potenciranje- ovo je kada je ukupni učinak kombiniranih lijekova veći od aritmetičkog zbroja njihovih farmakoloških učinaka.

2. Utjecaj lijekova na aktivnost enzima.

Neki lijekovi mogu povećati ili smanjiti aktivnost enzima, čime ostvaruju svoj farmakoterapijski učinak. Na primjer, aspirin pokazuje analgetsko, protuupalno i antipiretičko djelovanje zbog sposobnosti da selektivno inhibira enzim ciklooksigenazu.

3. Interakcija s biomembranama.

Brojni lijekovi mogu promijeniti fizikalno-kemijska svojstva staničnih i substaničnih membrana, čime se mijenja transmembranska struja iona (Ca 2+, Na+ , K+). Ovaj princip je u osnovi mehanizma djelovanja antiaritmijskih kriza lokalnih anestetika, blokatora kalcijevih kanala i nekih drugih lijekova.

4. Interakcija lijek-lijek.

Temelji se na principu djelovanja protuotrova. (vidi gore)

Vrste djelovanja lijekova.

Glavni –To je učinak lijeka koji liječnik očekuje pri primjeni.

Nepoželjno:- strana;

Alergičan;

Toksičan.

Nuspojava - To je nuspojava tijela uzrokovana farmakološkim svojstvima lijeka, a opaža se kada se koristi u dozama preporučenim za liječenje. Javljaju se istodobno s glavnim terapijskim učinkom. Ove reakcije nisu opasne po život, a ponekad se koriste kao glavno djelovanje. Na primjer, sporedni (hipnotički) učinak antialergijskog lijeka difenhidramina često se koristi kao glavni.

Relativno predoziranje - to su toksične reakcije koje se mogu pojaviti čak i kada umjerene terapijske doze uđu u tijelo ako su pacijentove funkcije organa za metabolizam i izlučivanje lijeka oštećene.

Teratogeni učinak (tetas - freak) je nepoželjan učinak lijeka na fetus, koji dovodi do rođenja djeteta s anomalijama ili deformacijama.

Embriotoksični učinak – ovo je toksični učinak lijekova na fetus do 12 tjedana trudnoće.

Fetotoksični učinak – ovo je toksični učinak na fetus nakon 12 tjedana trudnoće.

Mutageni učinak – sposobnost lijekova da poremete genetski aparat zametnih stanica, mijenjajući genotip potomaka.

Kancerogeno djelovanje – sposobnost tvari da izazovu nastanak malignih tumora.

Lokalno djelovanje lijekova – ovo je manifestacija terapijskog i profilaktičkog učinka lijeka na mjestu primjene (aplikacije) lijeka.

Resorptivni učinak lijekova – manifestacija farmakoterapijskog učinka lijeka nakon apsorpcije lijeka u sustavnu cirkulaciju.

Vrste doza.

Prag – Ovo je minimalna doza lijeka koja uzrokuje bilo kakav biološki učinak.

Srednje terapeutski – doza lijeka koja uzrokuje optimalni terapijski učinak.

Viši terapeutski – doza koja izaziva najveći farmakološki učinak.

Širina terapijskog djelovanja – ovo je interval između praga i najviših terapijskih doza.

Toksičan- doza pri kojoj se javljaju simptomi trovanja.

Smrtonosno- doza koja uzrokuje smrt.

Jednom– pro dosi – doza po dozu.

Udaraljke- doza propisana na početku liječenja, koja 2-3 puta prelazi prosječnu terapijsku dozu i propisana je za brzo postizanje potrebne koncentracije lijeka u krvi ili drugim biološkim medijima.

Potpora- doza koja se propisuje nakon šok doze, a obično odgovara prosječnoj terapijskoj dozi.

Učinak lijekova kada se ponovno unesu u tijelo.

Ponovljenom primjenom, učinkovitost lijekova može se promijeniti i naviše i naniže. Javljaju se neželjeni učinci.

Povećanje farmakološkog učinka povezano je s njegovom sposobnošću kumulacije. Kumulacija ( kumulacija ) je povećanje učinka lijekova kada se ponovno unesu u tijelo.

Postoje dvije vrste kumulacije: materijalna (fizička) i funkcionalna.

Materijal kumulacija– ostvaruje se kada dođe do povećanja terapijskog učinka zbog nakupljanja lijekova u tijelu.

Funkcionalan kumulacija– tada se povećanje terapijskog učinka i pojava simptoma predoziranja događa brže od nakupljanja samog lijeka u tijelu.

izaziva ovisnost– ovo je smanjenje farmakološke aktivnosti lijeka kada se ponovno unese u tijelo.

Križno navikavanje – radi se o ovisnosti o drogama slične (bliske) kemijske strukture.

Predavanje br.2.

OPĆA FARMAKOLOGIJA (nastavak).

Farmakokinetika – Ovo je grana farmakologije koja proučava različite faze prolaska lijeka u tijelu: apsorpciju (apsorpciju), biotransport (vezivanje sa serumskim proteinima), distribuciju u organe i tkiva, biotransformaciju (metabolizam), izlučivanje lijekova iz organizma.

Načini unošenja lijekova u organizam.

Put unošenja lijeka u tijelo ovisi o:

- brzina i potpunost isporuke lijeka na mjesto bolesti;

- učinkovitosti i sigurnosti uporabe lijekova, tj. bez komplikacija farmakoterapije.

1. Enteralni način primjene – put ulaska lijekova u organizam kroz gastrointestinalni trakt.

Prednosti enteralnog načina primjene:

- Jednostavnost korištenja;

- sigurnost uporabe;

- manifestacija lokalnih i resorptivnih učinaka.

Enteralni put uključuje:

- oralno (per os ) – kroz usta (intragastrično);

- sublingvalno (Sub linqva) - ispod jezika;

- intraduodenalno ( Intra duodenum ) – u dvanaestopalačno crijevo.

- rektalno (po rektumu ) – kroz rektum.

2. Parenteralni put primjene – ovo je ulazak lijekova u tijelo, zaobilazeći gastrointestinalni trakt.

Prednosti parenteralnog načina su:

- postizanje precizne doze;

- brza provedba učinka lijeka.

Parenteralni put uključuje:

- intravenska primjena;

- intraarterijska primjena;

- intramuskularna primjena;

- supkutana primjena;

- intratrahealna primjena;

- intravaginalna primjena;

- intraosealna injekcija.

Obilježja pojedinih faza farmakokinetike.

1. apsorpcija (apsorpcija) - proces ulaska lijeka s mjesta njegove primjene u sistemsku cirkulaciju tijekom ekstravaskularne primjene.

Brzina apsorpcije lijeka ovisi o:

- oblik doziranja lijeka;

- stupanj topljivosti lijekova u mastima ili vodi;

- doza ili koncentracija lijekova;

- putevi primjene;

- intenzitet opskrbe krvlju organa i tkiva.

Brzina apsorpcije tijekom oralne primjene lijekova ovisi o:

- pH okoliša u različitim dijelovima gastrointestinalnog trakta;

- priroda i volumen želučanog sadržaja;

- mikrobna kontaminacija crijeva;

- aktivnost prehrambenih enzima;

- stanje gastrointestinalnog motiliteta;

- interval između uzimanja lijeka i hrane.

Proces apsorpcije lijeka karakteriziraju sljedeći farmakokinetički parametri:

- Bioraspoloživost (f) – relativna količina lijeka koja ulazi u krv s mjesta ubrizgavanja (%).

- Konstanta brzine usisavanja (K 01) – parametar koji karakterizira brzinu ulaska lijekova s ​​mjesta ubrizgavanja u krv (h -1, min -1).

- Razdoblje poluapsorpcije ( t ½ α ) – vrijeme potrebno za apsorpciju ½ primijenjene doze s mjesta injiciranja u krv (sati, minute).

- Vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije ( t max) – to je vrijeme tijekom kojeg se postiže maksimalna koncentracija lijeka u krvi (h, min).

Intenzitet procesa apsorpcije lijekova u djece dostiže razinu odraslih tek do treće godine. Do tri godine života smanjena je apsorpcija lijeka, uglavnom zbog nedovoljne mikrobne kontaminacije crijeva, kao i zbog nedostatka stvaranja žuči. Kod osoba starijih od 55 godina apsorpcija je također smanjena. Stoga djeca i starije osobe trebaju dozirati lijekove uzimajući u obzir anatomske i fiziološke karakteristike tijela povezane s dobi.

2. Biotransport – reverzibilne interakcije lijekova s ​​transportnim proteinima krvne plazme i membranama eritrocita.

Velika većina lijekova (90%) reverzibilno stupa u interakciju s humanim serumskim albuminom. Osim toga, lijekovi tvore reverzibilne komplekse s globulinima, lipoproteinima i glikoproteinima. Koncentracija frakcije vezane na proteine ​​odgovara slobodnoj frakciji, tj. frakcija koja nije vezana za protein: [C vezan] = [C slobodan].

Farmakološku aktivnost ima samo slobodna (nevezana za proteine) frakcija, a vezana je neka vrsta rezerve lijeka u krvi.

Vezani dio lijeka s transportnim proteinom određuje:

- jačina farmakološkog djelovanja lijeka;

Biotransformacija se odvija u 2 faze.

Reakcije jafaze (biotransformacija) – to je hidroksilacija, oksidacija, redukcija, deaminacija, dealkilacija itd. Tijekom reakcija ja fazi, mijenja se struktura L molekule C , tako da postaje hidrofilniji. Time se osigurava lakše izlučivanje metabolita iz organizma mokraćom.

Reakcije I faze se provode uz pomoć enzima endoplazmatskog retikuluma (mikrosomski enzimi ili enzimi monooksigenaznog sustava), od kojih je glavni citokrom P - 450. Lijekovi mogu povećati ili smanjiti aktivnost ovog enzima. PM koji su prošli ja faza, strukturno pripremljena za reakcije II faze biotransformacije.

U nastajanju reakcije IIfazamakonjugati ili upareni spojevi lijeka nastaju s jednom od endogenih tvari (na primjer, s glukuronskom kiselinom, glutationom, glicin sumpornom kiselinom). Stvaranje konjugata događa se tijekom katalitičke aktivnosti jednog od istoimenih enzima. Na primjer, konjugirani lijek + glukuronska kiselina nastaje pomoću enzima glukuronid transferaze. Nastali konjugati su farmakološki neaktivne tvari i lako se izlučuju iz tijela jednim od izmeta. Međutim, ne prolazi sva primijenjena doza lijeka biotransformaciji; dio se izlučuje nepromijenjen. - Konstanta eliminacije (K el ) – karakterizira brzinu nestanka lijeka iz tijela putem izlučivanja i biotransformacije (h -1, min -1).

- Pola zivota (t 1/2 ) je vrijeme nestanka lijeka iz organizma biotransformacijom i izlučivanjem ½ primijenjene ili primljene i apsorbirane doze (h, min.).

LOKALNO Učinak lijekova razvija se na mjestu njihove uporabe. Na primjer, analgetski učinak lokalnih anestetika itd.

RESORPTIVNO učinak lijekova razvija se nakon apsorpcije u krv i prodiranja u ciljni organ kroz histohematske barijere (na primjer: srčani glikozidi, itd., ostvaruju svoj glavni pozitivni inotropni učinak na srčani mišić kao rezultat resorptivnog učinka).

1. IZRAVNO i POSREDNO(u nekim slučajevima refleksna radnja).

Izravni učinak lijekova razvija se izravno u ciljnom organu. To djelovanje može biti lokalno, npr. lokalni anestetik ima lokalni analgetski učinak, i resorptivno, npr. lokalni anestetik se koristi kao antiaritmik; da bi imao terapijski učinak kod ventrikularnih tahiaritmija srca, lidokain mora apsorbiraju se u krv i prolaze kroz histohematske barijere do izvora aritmije u srčanom tkivu.

Neizravno djelovanje može se razmotriti na primjeru djelovanja srčanih glikozida (digoksin, strofantin i dr.). stimulativno djeluje na kontraktilnost srčanog mišića, što rezultira povećanjem minutnog volumena srca. Povećava se brzina protoka krvi i perfuzija (prokrvljenost) u bubrezima. To dovodi do povećanja diureze (povećava se količina urina). Stoga neizravno povećava diurezu kroz stimulaciju kontraktilnosti miokarda.

Refleks Učinak lijeka se razvija kada na jednom mjestu u tijelu lijek promijeni aktivnost receptora, a kao rezultat tog učinka mijenja se funkcija organa na drugom mjestu u tijelu (na primjer: amonijak, stimulirajući receptore nosne sluznice dovodi do stimulacije stanica respiratornog centra mozga, Kao rezultat toga, povećava se učestalost i dubina disanja).

1. SELEKTIVNO i NESELEKTIVNO.

Selektivno (izborno) djelovanje lijekova

lijekovi se provode utjecajem na određene receptore (npr.: prazosin blokira pretežno L1|-adrenergičke receptore) ili se lijekovi mogu akumulirati u određenom organu i imati inherentan učinak (npr.: jod se selektivno nakuplja u štitnjači i tu mijenja funkcija ovog organa). U kliničkoj praksi se smatra da što je veća selektivnost djelovanja lijeka, to je manja toksičnost i težina negativnih nuspojava.

Neselektivno djelovanje lijekova, pojam suprotan selektivnom djelovanju (npr.: anestetik fluorotan neselektivno blokira gotovo sve vrste receptorskih tvorevina u tijelu, uglavnom u živčanom sustavu, što dovodi do besvjesnog stanja, tj. anestezija).

1. REVERZIBILNI i IREVERSIBILNI.

Reverzibilni učinak lijeka posljedica je krhkosti kemijskih interakcija s receptorskim formacijama ili enzimima (vodikove veze itd.; na primjer: antikolinesterazni lijek reverzibilnog tipa djelovanja -).

Ireverzibilni učinak nastaje kada se lijek čvrsto veže za receptore ili enzime (kovalentne veze; npr.: antiholinesterazni lijek ireverzibilnog tipa djelovanja - Armin).

1. GLAVNI i BOČNI.

Glavni učinak lijeka je učinak lijeka usmjeren na liječenje osnovne bolesti (primjerice: doksazosin – alfa-1 adrenergički blokator koji se koristi za liječenje hipertenzije). Nuspojave su učinci lijeka koji nisu usmjereni na liječenje osnovne bolesti.

Nuspojave mogu biti POZITIVAN(na primjer: doksazosin tijekom liječenja hipertenzije inhibira rast prostate i normalizira tonus sfinktera mokraćnog mjehura, pa se stoga može koristiti kod adenoma prostate i poremećaja mokrenja) i NEGATIVAN(npr. doksazosin može uzrokovati prolaznu tahikardiju pri liječenju hipertenzije, a često se javljaju simptomi ustezanja).

AGONISTI– lijekovi koji pobuđuju receptorske formacije. Na primjer: orciprinalin sulfat (asmopent) stimulira p 2 -adrenergičke receptore bronha i dovodi do širenja lumena bronha.

ANTAGONISTI- lijekovi koji blokiraju stimulaciju receptora (metoprolol blokira beta-1 adrenergičke receptore u srčanom mišiću i smanjuje snagu srčane kontrakcije).

AGONIST-ANTAGONIST– lijekovi koji imaju svojstva i stimuliranja i inhibicije receptorskih formacija. Na primjer: pindolol (Wisken) blokira beta-1 i beta-2 adrenergičke receptore. Međutim, pindolol ima takozvano "intrinzično simpatomimetičko djelovanje", odnosno lijek, blokirajući beta-adrenergičke receptore i sprječavajući učinak medijatora na te receptore na određeno vrijeme, također ima određeni stimulirajući učinak na iste beta-adrenergičke receptore. adrenergičkih receptora.

Doze lijekova

1. Jednom– količina lijeka po dozi;
2. Dnevni džeparac– količina lijeka korištena tijekom dana;
3. Nastavni rad - količina lijeka koja se koristi tijekom liječenja određene bolesti (na primjer, za liječenje hipertenzije 1. stupnja, koristi se 1,5-2 mjeseca);
4. Udaraljke(u pravilu, početna pojedinačna doza je 2 puta veća od naknadnih, najtipičnije kada se propisuju sulfonamidi i srčani glikozidi);
5. Minimum(prag) – doza lijeka pri kojoj se počinje javljati terapijski (ljekoviti) učinak;
6. Prosječna terapijska doza- doza lijeka koja se najčešće koristi u liječenju određene bolesti od strane određenog liječnika u određenom vremenskom razdoblju. Primjerice, prosječna terapijska doza sredinom 70-ih godina 20. stoljeća bila je 100 tisuća jedinica po injekciji, a trenutno se koristi minimalno 500 tisuća jedinica po injekciji;
7. Maksimum– doza lijeka koja pokazuje terapeutsko djelovanje, ali kada se propisuje, još se ne pojavljuje toksični učinak;
8. Toksičan– doza lijeka, kada se primjenjuje, otkriva se toksični učinak.
9. Smrtonosna doza- doza lijeka koja pri primjeni uzrokuje smrt. Određivanje letalne doze koristi se u eksperimentalnoj farmakologiji za određivanje toksičnosti lijekova. Obično se za određivanje toksičnosti određuje LD - 50, doza lijeka koja uzrokuje smrt 50% životinja (miševi, štakori itd.).

Lijekovi se doziraju:

• U jedinicama težine (g, mg, mcg na 1 kg; na 1 m2);
• U jedinicama volumena (ml, kapi, itd.);
  • U jedinicama aktivnosti (ME - međunarodne jedinice, ICE - jedinice akcije žabe).

Koncentracija– količina lijekova u određenom volumenu.

Na primjer, 5 i 40% otopine glukoze imaju različite učinke na tijelo. 5% otopina glukoze - fiziološka otopina; 40% otopina glukoze je hipertonična i ima izražen diuretski učinak.

Trenutno postoji nekoliko načina za izračunavanje doza za pacijente, posebno djecu:

1. Prema tjelesnoj težini; U početku se vjeruje da je prosječna terapijska doza namijenjena osobi težine 70 kg. Znajući djetetovu težinu, možete izračunati njegovu pojedinačnu dozu ili dozu tečaja. Na primjer: prosječna pojedinačna terapijska doza nootropila za odraslu osobu je 700 mg. Znajući da je težina djeteta 10 kg, izračunavamo njegovu pojedinačnu dozu, čineći omjer: Na 70 kg tjelesne težine odrasle osobe propisano je 700 mg lijeka, a na 10 kg tjelesne težine djeteta 100 mg. propisuje se mg.
2. Prema dobi: Smatra se da je prosječna doza lijeka propisana za osobu u dobi od 24 godine. Znajući dob djeteta, možete izračunati njegovu dozu. Na primjer: osoba u

U dobi od 24 godine propisuje se doza od 500 mg, a za dijete od 12 godina preporuča se propisivanje 250 mg.

1. Literatura opisuje izračun doza, koji se široko koristi u pedijatrijskoj praksi u zemljama poput Engleske i Francuske:

Ako TEŽINA DJETETA manje od 30 kg:

DOZA = (MASA X 2)% DOZA ODRASLOG;

Na primjer: težina djeteta je 25 kg, tada će doza lijeka biti 50% doze za odrasle.

Ako je dijete teže od 30 kg:

DOZA = (MASA + 30)% DOZA ODRASLOG.

Na primjer: težina djeteta je 50 kg, tada će doza biti 80% od odrasle osobe. Ako djetetova težina prelazi 70 kg, propisana je doza lijeka koja se preporučuje za odrasle.

Kod ponovljene primjene lijekova može se uočiti sljedeće:

1. POVEĆAN UČINAK (kumulacija);
2. SMANJENJE UČINKA (ovisnost);
3. UČINAK SE NE MIJENJA.

KUMULACIJA – akumulacija (povećanje) POSLJEDICA droga KOD UPOTREBE REPEATIVE.

Kumulacija može biti:

• MATERIJAL
• FUNKCIONALNO

1) Kumulacija materijala – nakupljanje lijekova u tijelu; tipično za dugodjelujuće lijekove (kordaron, digoksin i dr.), a može uzrokovati negativne toksične učinke tijekom nakupljanja. Da biste smanjili negativan učinak lijeka, postupno smanjite dozu ili povećajte intervale između doza lijeka.

2) Funkcionalna kumulacija – nakuplja se učinak, a ne tvar. Funkcionalna kumulacija najkarakterističnija je za etilni alkohol kod kroničnog alkoholizma i za neke.

tolerancija, otpor razvija se s dugotrajnom uporabom lijekova (promedol, fenobarbital, galazolin, itd.).

Navikavanje može biti uzrokovano:

1. Sa smanjenjem apsorpcije lijeka;
2. Pojačani metabolizam;
3. Povećanje intenziteta izlučivanja;
4. Smanjena osjetljivost receptorskih formacija;
5. Smanjenje gustoće receptora u tkivima.

Križno navikavanje na lijekove koji stupaju u interakciju s istim receptorima ( podloge). Na primjer, pojava otpornosti mikroorganizama pri uporabi penicilini I cefalosporini.

FARMAKOLOGIJA (od grč. pharmakon - lijek, otrov i logos - riječ, nauk), znanost o djelovanju ljekovitih tvari na živi organizam. Riječ F. prvi put se pojavila u 17. stoljeću; 1693. Dale je svoj rad o farmakognoziji naslovio “Pharmacologia, s. manuductio ad materiam medicam." Tek gotovo stotinu godina kasnije Gren je objavio (1790.) priručnik o ljekovitim tvarima s doktrinom njihove terapije. i fiziol. akciju pod naslovom Handbuch der Pharmacologie. Eksperimentalna fiziologija razvila se isprva zahvaljujući radovima fiziologa (Claude Bernard, Stannius, Schiff i dr.); Nastala je prva škola farmakologa na čelu s Bukhheimom, koji je stvorio prvi farmakolog 1847. laboratoriju na Sveučilištu Dorpat. Eksperimentalna metoda za ispitivanje djelovanja ljekovitih tvari sastoji se od proučavanja djelovanja na zdravim životinjama, na njihove sustave i pojedine organe; istraživanja se često provode i na jednostaničnim organizmima, kao što su cilijati, gljive, bakterije; Biljke se često koriste kao eksperimentalni materijal. Nakon proučavanja farmakodinamike na zdravim životinjama, proučavanje lijekova nastavlja se na bolesnim životinjama, budući da je osjetljivost zdravih i bolesnih organizama često različita. S ovom vrstom istraživanja često je moguće zacrtati temelje za terapiju. uporabe lijeka, čime se dodatno pojašnjava prikladnost, vrijednost i moguća upotreba ispitivane tvari u bolesnika. Posljednja faza eksperimentalnog proučavanja tvari odvija se u klinikama, gdje se određuje terapija. djelovanje ljekovite tvari sa svim njezinim svojstvima i nuspojavama. Po istom planu proučavaju se i ljekovite tvari koje se koriste duže vrijeme, jer je potrebno utvrditi mehanizam njihovog djelovanja, sudbinu u organizmu, smještaj u njemu, puteve izlučivanja, kumulativni ili sinergistički učinak i dr. ., ovisno o bolesnom stanju tijela. Predmet farmakologije. studije također mogu uključivati ​​tvari koje se ne koriste u terapiji, ali zaslužuju pozornost, na primjer. zbog svoje toksičnosti. Po sadržaju f. se dijeli na tzv. opća fiziologija i partikularna fiziologija. Sadržaj opće fiziologije služi, osim definiranja predmeta i zadataka fiziologije, postavljanju granica fiziologije u nizu disciplina koje proučavaju različita svojstva ljekovitih tvari, razjašnjavanju suštine lokalnih i općih , odn. resorptivno, djelovanje ljekovitih ili otrovnih tvari na organizam, refleksno, selektivno ili specifično, razjašnjavanje raznih faza djelovanja i raznih stanja na dijelu tijela i na strani ljekovite tvari koji utječu na ispoljavanje djelovanja droge ili otrove, uzimajući u obzir prirodu njihova djelovanja, puteve unošenja, distribuciju u tijelu i putove izlučivanja iz organizma, kao i one promjene koje sami lijekovi ili otrovi doživljavaju u organizmu. Da. u Zavodu za opću fiziologiju nalaze mjesta i pitanja opće toksikologije - Parcijalna fiziologija proučava pojedine ljekovite tvari u odnosu na njihov učinak na cijeli organizam i na njegove sustave, na životinjske organe in situ, na izolirane organe, na metabolizam tvari. , na t°; proučava sva pitanja navedena u općem F., ali u odnosu na svaku ljekovitu (odn. otrovnu) tvar. Pharmacol. studija bilježi život životinje u uvjetima 1) početni učinak lijeka-fiziol. akcijski; dalje 2) razvijeno djelovanje lijeka, ali još u granicama b. ili m. zdravo stanje tijela; takav se učinak približava učinku lijeka koji se koristi u tzv. srednji terapeuti doze; u oba slučaja pojave koje proizlaze iz utjecaja ljekovite tvari karakterizira njihova reverzibilnost; konačno, lijek se proučava u uvjetima u kojima njegovo djelovanje remeti normalno stanje ravnoteže i pojavljuju se znakovi toksičnog djelovanja; reakcija može biti reverzibilna u tim slučajevima, ali ne uvijek; 3) kada tijelo umre od promjena koje nastaju pod utjecajem primijenjene tvari (smrtonosne doze) – reakcija je ireverzibilna. Mjere pomoći bolesniku otrovanom lijekom razvija i F. Privatnik F. utvrđuje načela indikacija za terapiju. propisivanje ljekovite tvari, kao i kontraindikacije pod određenim uvjetima na strani lijeka, a u uskoj je vezi s fiziologijom i fiziol. kemije, koristeći njihove metode i sve rezultate i zaključke. F. proučava djelovanje lijekova na bolesni organizam, stoga F.-ova veza s Pat. Fiziologija se također čini sasvim prirodnom, pogotovo jer lijekovi također mogu uzrokovati široku paletu patologija. pojave u tijelu. Zauzvrat, F. doprinosi uspjehu i razvoju ovih disciplina, služeći im svojim podacima o ljekovitim i otrovnim tvarima koje se koriste za proučavanje raznih fiziol. i Pat. funkcije i procese. Bakteriologija i mikrobiologija, osim kontakta s F. o problemima općebiološke prirode, zajednički rade na pitanjima farmakodinamičkih svojstava ljekovitih seruma, djelovanja toksina i endotoksina, zaštitnih seruma, antiseptičkih i dezinfekcijskih tvari itd. Moral prekršaj. med. znanosti, vođene mikroskopom, anatomija također uzajamno £29 s F. međusobno služe potrebama; prvi pružaju F. materijalni supstrat, učinak lijekova i otrova na koji ona proučava, a potonji svojim istraživanjem priskače u pomoć prvoj ne samo u određivanju dinamičkog značaja proučavanih naprava, , ali i njihovu morfologiju. strukture (Lavrentjev). Svoj razvoj i uspjeh fizika također duguje kemiji i fizici, s kojima se sve više povezuje i temelj je daljnjeg napretka farmakologije. znanje. Nastava fizike a koloidna kemija najtemeljnije utječe na rješavanje farmakoloških problema. karakter o intimnoj strani djelovanja ljekovitih tvari na stanicu i na tijelo u cjelini, o rasporedu ljekovitih tvari u tijelu i o mjestima primjene djelovanja otrova, o uvjetima djelovanja lijekova u tijelu, o promjenama u krvi i tkivima itd. Razvoj kemije, a posebno farmaceutske kemije sa svojim metodama za sintetsku proizvodnju ljekovitih tvari pomogle su u rješavanju pitanja, koje je Bukhheim ocrtao, o ovisnosti učinaka lijekova i otrova na njihova fizikalna i kemijska svojstva. svojstva i omogućio uspostavljanje principa sličnosti farmak. djelovanja u kemijski srodnim tijelima. Raznolika, stoljetna uporaba lijekova u terapijske svrhe povezala je F. sa svim vrstama terapije. F., opslužujući klinike, zauzvrat nastoji provesti sva najnovija sredstva, kao i nove informacije o tvarima koje se koriste, kroz wedge analiza. Veza između F. i sudske medicine uspostavljena je kroz odjel za toksikologiju. Ovo potonje je dobilo veliku važnost u moderno doba, osobito u SSSR-u, gdje je postavljen zadatak uklanjanja opasnosti koje utječu na zdravlje i produktivnost radnika u punom zamahu. Stoga se sanitacija i higijena sa svim svojim pododsjecima, posebno profesionalnom higijenom i higijenom hrane, usko bavi proučavanjem farmakodinamike mnogih tvari, čiji učinci mogu štetno utjecati na zdravlje radnika pod određenim uvjetima proizvodnja ili prehrana, ili uporaba pripremljenih predmeta, rade ruku pod ruku s F. Posebno blisko F. je u dodiru s farmaceutskom kemijom, s farmaceutskim formulacijama i, preko potonjih, s tehnologijom medicinskih proizvoda i oblika; podatke iz ovih disciplina uvelike razvija farmakologija. Suvremena fiziologija usredotočuje svoju pozornost na sljedeće zadatke: 1) pronaći i spojiti u jedan najvažnije zakone koji će omogućiti određivanje prirode i smjera djelovanja lijekova na tijelo; 2) proučavati pretvorbu lijekova u tijelu životinja, posebno u ljudi, mjesto distribucije u tijelu, put izlučivanja i djelovanje primijenjene tvari i produkata njezine pretvorbe u tijelu, u vezi s uz proučavanje okoline u kojoj lijek djeluje. Najvažniji posebni problemi u ovom pogledu su sljedeći: 1) problem djelovanja teških metala u vezi s elektrolitičkim. disocijacija njihovih spojeva; 2) pitanje o farmak. iritanti u vezi s problemima izoioničnosti i izotoničnosti okoliša koji okružuje stanicu; 3) problem anestezije u vezi s radom na sredstvima za inhalacionu, intravensku i rektalnu anesteziju; 4) pitanje o tabletama za spavanje; 5) otrovi autonomnog živčanog sustava sa simpatikotropnim i parasimpatikotropnim učincima; 6) proučavanje lisičarke. ergot i drugi biljni pripravci; 7) sinergijski učinak tvari i odnos u djelovanju između jednostavnih smjesa i spojeva; 8) pojave navikavanja na određene lijekove ili otrove; 9) pitanje o potencijalnim otrovima; 10) proučavanje jačine, brzine i trajanja djelovanja lijekova; 11) razvijanje problematike odnosa kemijske strukture i farmakološkog djelovanja ljekovitih i otrovnih tvari; 12) proučavanje prirodnih (dobivenih iz raznih biljaka) i sintetskih kamfor; 13) problem prodiranja i cirkulacije joda u organizmu i njegov učinak na metabolizam, ishranu i strukturu tkiva; 14) problem primjene lijekova u preventivne svrhe; 15) proučavanje djelovanja lijekova unesenih u organizam u minimalnim količine 16) djelovanje ljekovitih tvari ovisno o njihovom doznom obliku 17) problemi hormonske terapije, organoterapije, terapije lizatima, proteinske terapije 18) problem proučavanja tradicionalne medicine Metode Fizika, kao znanost susjedna ciklusu bioloških disciplina, koristi sve metode eksperimentalne fiziologije, analitičke, biološke i koloidne kemije, mikrokemije, metodu biološke analize, u mnogim slučajevima ih toliko prilagođavajući i specijalizirajući da je u biti jedna ili druga metoda ojačana F. Metoda izoliranog organa u odnosu na jetru, bubrege i srce, koju su uveli fiziolozi, razradili Kravkov i njegovi učenici na srcu, jetri, uhu i drugim dijelovima tijela, općenito se smatra F., budući da se tehnika koristi za proučavati ljekovite i otrovne tvari. Nakon utvrđivanja kakvoće i intenziteta farmakološkog djelovanja ljekovitog sredstva, ono se podvrgava klinastim ispitivanjima i primjeni - Povijest farmakologije. eksperimentalna metoda poznata je i po tzv. terapeut metode, koje uključuju: 1) antičku terapiju. metoda je empirijska, grubo eksperimentalna, i pružila je ogroman materijal o lijekovima, ali nije rasvijetljen znanstvenom teorijom; 2) statistička metoda; primijenjen sa svom strogošću znanstvene kritike, postaje nužan i strog sudac modernih eksperimentalnih metoda laboratorijskih i klinastih istraživanja lijekova; 3) simptomatska metoda, koja se sastoji u bilježenju opažanja uklanjanja ili ublažavanja uz pomoć lijekova specifičnih bolnih simptoma bolesti, ali glavni uzrok i bit bolesti ostaje bez pozornosti; 4) metoda sugestije, kada se djelovanje lijeka ne promatra kao rezultat utjecaja određenih materijalnih sila, već kao sredstvo utjecaja na psihu bolesnika; Stoga se metodom sugestije visoko cijeni okus lijeka, njegov miris, posebno novost lijeka i novost načina primjene. Dok je eksperimentalna metoda proučavanja ljekovitih tvari od 40-ih godina 19.st. posebno počeo uzgajati u Njemačkoj, francuski znanstvenici koncentrirali su proučavanje ljekovitih tvari u klinikama, koristeći uglavnom terapiju za to. metode. Tako su stvorene dvije glavne farmakološke škole; Francuskom su se pridružili specijalisti u Engleskoj i Italiji, a njemačkom znanstvenici iz drugih europskih zemalja, posebice Rusi, koji su svoje posebno obrazovanje uglavnom stjecali i dopunjavali u Njemačkoj. Razvoj farmakodinamike u laboratorijima bio je toliko uspješan da je njemačka škola farmakologa cjelokupno proučavanje djelovanja ljekovitih tvari prenijela u laboratorij, usredotočivši proučavanje ljekovitih proizvoda samo na životinje; 60-ih godina 19. stoljeća. Njemački farmakolozi čak su izrazili mišljenje da je F. svejedno hoće li se tvar koja se proučava koristiti u klinikama, važno je samo koji fiziol. učinak tvari koja se proučava na tijelo. Ovo je mišljenje farmakofiziologa. Trenutna znanstvena filozofija daleko je od takvog pogleda. U sadašnje vrijeme i francuska farmakol. škola pod vodstvom Tiffeneaua, Fourneaua i Florencea značajno je produbila svoje istraživanje ljekovitih tvari proučavajući ih eksperimentalno laboratorijskom metodom na životinjama, dok je istovremeno provodila konvencionalne terapije istim lijekovima. metode proučavanja. U smjeru isječka, ispitivanje lijekova u njemačkoj školi postojala je tendencija 70-ih godina 19. stoljeća, kada je Schmiedeberg “zajedno s kliničarom Nauninom organizirao farmakologiju. časopis koji daje prostor člancima s klinom, analiza učinka lijekova; U drugom desetljeću ovog stoljeća, u osobi G. Meyera (Beč), njemačka škola je postavila pitanje potrebe spajanja klinova, odjela pri farmakološkim institutima za proučavanje farmakodinamičkih svojstava ljekovitih tvari u svoj njihovoj raznolikosti. njihovo djelovanje na ljude.Nakon toga Heutmer (Göttingen, Berlin) organizira zajedničku nastavu s terapeutom na sveučilištu o određenim proučavanjima učinaka lijekova.Bornstein (Hamburg) sustavno proučava djelovanje lijekova paralelno u laboratoriju na životinjama i u. klinika na ljudima.U Rusiji je Bogoslovski (Moskva) još 90-ih godina 19. stoljeća uredio nastavu fizike na takav način da učenici vide učinak lijekova ne samo na životinje, već i na pacijente u klinici. Kravkov je slijedio isti put u svojim istraživanjima Odsjek za farmakologiju 1 MMI (Nikolajev) postavio je pitanje potrebe reforme nastave medicine u smjeru paralelnog proučavanja studenata ljekovitih tvari u laboratoriju na životinjama iu klinici. na ljudima. Najnovije ljekovite tvari koje proizvode sovjetske farmaceutske tvrtke. industriji, proučavaju se eksperimentalno u farmakol. laboratorijima i klinikama na korištenim i - tek nakon takvog testa preporučuju se za medicinsku uporabu. Najistaknutiji terapeuti (Pletnjov) zalažu se za pravodobnost eksperimentalnog proučavanja lijekova na ljudima, a ne samo na životinjama. U Italiji, gdje je prije dominirao smjer francuske škole u F., kasnije pod utjecajem njemačke škole, koja je odgojila velik broj suvremenih talijanskih farmakologa (Baldoni, Cervello), učenje o djelovanju lijekova snažno je odstupilo prema laboratorijska istraživanja. U Engleskoj je Cuslmy kombinirao eksperimentalna i terapijska istraživanja ljekovitih tvari. metodama i uspio je engleski F. skrenuti na ovaj kombinirani put. Japanska škola farmakologa, na čelu s Morishimom i Hayashijem, učenicima njemačke eksperimentalne škole, djeluje koristeći eksperimentalne laboratorijske i kliničke terapijske metode.U istom smjeru djeluju i američki farmakolozi.Kravkov je u SSSR-u stvorio istaknutu lenjingradsku školu farmakologa. , sada na čelu s Lihačevom. Kazanska (Dogel), Tomska (Buržinski), Moskovska (Červinski) škole nisu bogate učenicima; prva i posljednja su pokusne i fiziološke naravi, druga je pokusna s klinom, biasom^ F. proučava se u krustu, vrijeme u zapadnoj Europi u posebnim farmakol. u-tah s visokim čizmama. Pharmakol je savršeno uređen i opremljen. institutima u Freiburgu (Baden), Münchenu, Bonnu, Dusseldorfu. Neki zauzimaju zasebne zgrade od 3-4 kata. Zavodi imaju odjele: pokusnu vivisekciju, kemijski, a ponegdje i bakteriološki; knjižnica, muzej, građa, tamna komora; slušaonica, odvojene prostorije za rad profesora, asistenata i specijalista; Neki instituti imaju prostorije za praktičnu nastavu studenata, prostoriju za pokusne životinje i prostoriju s niskom temperaturom. Vivarij je uređen u zavodu u posebnoj prostoriji s odjelima za razne životinje; ranarium; ledenjak, podrum. U Italiji postoji Pharmakol. eksperimentalni zavodi, ali postoje zavodi mješovitog tipa - zavodi F. s toksikološkim i zavodi za farmakologiju s farmakognostičkim (Materia medica). U Americi - Pharmacol. odjeli, laboratoriji, odjeli Materia medica i Therapeutics. Japan ima poseban lijek u svim visokim krznenim čizmama. Zavod njemačkog tipa. U SSSR Pharmacol. zavodi su smješteni u istoj zgradi sa zavodi s drugih odjela. Instituti i laboratoriji imaju pokazne zbirke Pharmakola. te farmakognostički materijal, crteže i tablice pripremljene u skladu s predmetom koji se izvodi. Stariji instituti i laboratoriji imaju svoje knjižnice. U SSSR-u farmakolozi nisu ujedinjeni u zasebno društvo, već su članovi Saveznog društva fiziologa, biokemičara, farmakologa i histologa, u kojem sudjeluju na kongresima, čineći posebnu sekciju. Farmakolozi SSSR-a također sudjeluju na regionalnim kongresima fiziologa, farmakologa i biologa, koji se sazivaju u Povolyu i vrlo redovito na jugu u republikama Zakavkazja i Kavkaza; posljednji kongres bio je u Erivanu u listopadu 1934. Sovjetski farmakolozi nemaju posebnu publikaciju; u fiziol. SSSR časopis nazvan po. Farmakologija Sechenov ima svoj odjel. Nastava medicine razvila se u većini zemalja pod pretežitim utjecajem njemačke škole i sastoji se od predavanja popraćenih demonstracijom djelovanja lijekova na životinje (Austrija, Švicarska, Poljska, Čehoslovačka, Norveška, baltičke zemlje, dijelom Italija). , Japan); u drugim se zemljama prakticira francuski sustav klina, proučavanje lijekova; Engleska, Italija i Amerika prešle su na mješoviti sustav laboratorijsko-kliničke metode. SSSR slijedi model njemačke škole. Nastava eksperimentalne medicine započela je šezdesetih godina s tečajem Sokolovskog u Kazanu. Prije toga medicinska se znanost predavala na odjel za “Znanost o medicinskim tvarima, farmaciju i medicinsku literaturu” u skladu s farmakognostikom, sadržajem zbirki o Materia medica i sastojao se od opisa lijekova s ​​farmakognostičke strane i naznake njihove terapijske uporabe. stvoren na medicinskim fakultetima umjesto jednog: jedan - "Farmakognozija i farmacija", drugi - "Teorijska i eksperimentalna farmakologija". Od 1884. F. odjel bio je dužan predavati ne samo "farmakologiju", već i "formulaciju, toksikologiju". i studij mineralnih voda"; farmacija i farmakognozija predavali su se na U 2. godini 6 sati tjedno kroz dva semestra, a u 3. godini 6 sati tjedno također u dva semestra. Nastava se izvodila metodom predavanja uz demonstracije pokusa i preparata tijekom predavanja. U iznimnim slučajevima organizirana je praktična nastava iz fizike (Likhachev, Boldyrev, Nikolaev). Tijekom reorganizacije cjelokupne nastave u SSSR-u, Katedra za farmaciju i farmakognoziju 1923. godine prebačena je u med. fakulteta je likvidiran, a Odsjeku za fiziku povjereno je da u predmet Fizika s recepturama uvrsti podatke o farmakognoziji i farmaciji. kemije potrebne za asimilaciju lijekova i vještu primjenu lijekova. F. je dobio 5 sati tjedno za nastavu u oba semestra 3. godine. Obvezna praktična nastava uvedena je 1926. Od jeseni 1934. za F. je u 3. godini u dva semestra predviđeno 150 sati; Prema novom planu dodana su još 22 sata, što bi trebalo smatrati dovoljnim za nastavu F. Uvođenjem obvezne vježbe za studente iz fizike, njena nastava kod nas odskače od one u inozemstvu. Lit.: B o l dbfp ev V., Kratak vodič za praktičnu nastavu iz farmakologije, Kazan, 1913.; Vershinin N., Farmakologija kao osnova terapije, Tomsk, 1933; Garkavi-Dandau D., Kratki vodič kroz eksperimentalnu farmakologiju, Baku, 1927.; Tsramepitsky M., Opća farmakologija, L.-M., 1931.; o n e, Udžbenik farmakologije, L.-M., 1935; K e sh n i A., Vodič za farmakologiju, tom I-II, M., 1930-31; Kravkov N., Moderni problemi farmakologije i materijalizma, Petrograd, 1903; aka, Osnove farmakologije, dio 1-2, D.-M., 1933.; Lavrov D., Osnove farmakologije i toksikologije, Odesa, 1923.; Lubu Shin A., Skvortsov V., Sobolev M. i Shishov I., Priručnik za praktičnu nastavu iz farmakologije s toksikologijom, M., 1933; Muller F., Teorijska i klinička farmakologija, Berlin, 1921.; Pravdiv N., Eksperimentalni uvod u studij farmakologije, M., 1926; Skvortsov V., Udžbenik farmakologije, M.-L., 1933; Soshestvensky N., Tečaj farmakologije i farmakoterapije domaćih životinja, dijelovi 1-2, M.-L., 1930-31; Tif-no M., Farmakološki pregledi, zbirka. 1-Farmakologija za 1928-29, M., 1932; Frobner E., Vodič za farmakologiju, M., 1934; Handbuch der experimentellen Pharmakologie, hrsg. v. A. Heffter u. W. Heubner, B. I-III, V., 1923-29 (lit.); H a n d o u 8 k u R., Pharmakologie in ihrer modernen Problemstellungen, Dresden-Jjpz., 1931.; Magnus It., Einfaches pharmakologisches Praktikum f. Medizlner, V., 1921.; Meyer H. u. G o t-t li e b R., Experimented Pharmakologie, V. - Wien, 1925. (Ruska naklada - St. Petersburg, 1913.); Poulsson E., Lehrbuch der Pharmakologie, Lpz., 1920.; Tap peiner H.u. Schmie-deberg 0., Grundriss der Pharmakologie, Lpz., 1909. Periodika, Ruski fiziološki časopis nazvan po. Sechenova, L., od 1917.; Archives internationa-les de pharmacodynamie, P., od 1898.; Archiv fur experi-mcntelle Pathologie und Pharmakologie, Lpz., od 1873.; Bericnte iiber die gesamte Physiologie und experimentelle Pharmakologie, V., od 1920.; Japanski časopis za medicinske znanosti, Tokio, od 1922.; Časopis za farmakologiju i eksperimentalnu terapiju, Baltimore, od 1909. Vidi također lit. na čl. Fiziologija. V. Nikolaev.

1. Koncept liječenja kao ciljane korekcije fizioloških poremećaja u organizmu. Dobrobiti i rizici korištenja lijekova. Razlozi njihove uporabe. Procjena sigurnosti.

Farmakologija– teorijske osnove farmakoterapije.

Razlozi za korištenje lijekova:

1) ispraviti i ukloniti uzrok bolesti

2) u slučaju nedovoljne količine profilaktičkih sredstava

3) iz zdravstvenih razloga

4) očita potreba na temelju razine znanja i iskustva

5) želja za poboljšanjem kvalitete života

Prednosti kod propisivanja lijekova:

1) ispravljanje ili uklanjanje uzroka bolesti

2) ublažavanje simptoma bolesti ako je nije moguće liječiti

3) zamjena prirodnih biološki aktivnih tvari ljekovitim tvarima koje organizmi ne proizvode u dovoljnim količinama

4) provedba prevencije bolesti (cjepiva i dr.)

Rizik– vjerojatnost da će izloženost rezultirati štetom ili oštećenjem; jednaka je omjeru broja nepovoljnih (averzivnih) događaja i veličine rizične skupine.

A) neprihvatljivo (šteta > korist)

B) prihvatljivo (korist > šteta)

B) manji (105 – razina sigurnosti)

D) pri svijesti

Procjena sigurnosti lijekova počinje na razini kemijskih laboratorija koji sintetiziraju lijekove. Pretkliničku procjenu sigurnosti lijeka provodi Ministarstvo zdravstva, FDA i dr. Ako lijek uspješno prođe ovu fazu, započinje njegova klinička procjena koja se sastoji od četiri faze: I. faza - procjena podnošljivosti na zdravim dobrovoljcima. 20-25 godina, faza II - na bolesnim dobrovoljcima manje od 100 osoba koje boluju od određene bolesti, faza III - multicentrična klinička ispitivanja na velikim skupinama ljudi (do 1000 ljudi), faza IV - praćenje lijeka tijekom 5 godine nakon službenog odobrenja. Ako lijek uspješno prođe sve ove faze, smatra se sigurnim.

2. Bit farmakologije kao znanosti. Sekcije i područja moderne farmakologije. Osnovni pojmovi i pojmovi farmakologije - farmakološka aktivnost, djelovanje, djelotvornost kemikalija.

Farmakologija– znanost o lijekovima u svim aspektima – teorijske osnove terapije:

A) znanost o interakciji kemikalija sa živim sustavima

B) znanost o kontroli vitalnih procesa u tijelu uz pomoć kemikalija.

Sekcije moderne farmakologije:

1) Farmakodinamika– proučava a) djelovanje lijekova na ljudski organizam, b) međudjelovanje različitih lijekova u organizmu pri istovremenom propisivanju, c) utjecaj dobi i raznih bolesti na djelovanje lijekova

2) Farmakokinetika– proučava apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje lijekova (tj. kako tijelo pacijenta reagira na lijekove)

3) Farmakogenetika– proučava ulogu genetskih čimbenika u formiranju farmakološkog odgovora organizma na lijekove

4) Farmakoekonomija– procjenjuje rezultate primjene i cijenu lijekova radi donošenja odluke o njihovoj daljnjoj praktičnoj primjeni

5) Farmakoepidemiologija– proučava uporabu lijekova i njihove učinke na razini populacije ili velikih skupina ljudi kako bi se osigurala uporaba najučinkovitijih i najsigurnijih lijekova

Farmakološka (biološka) aktivnost– svojstvo tvari da uzrokuje promjene u biosustavu (ljudskom tijelu). Farmakološke tvari = biološki aktivne tvari (BAS)

farmakološki učinak– utjecaj lijekova na objekt i njegove mete

Farmakološki učinak– rezultat djelovanja tvari u organizmu (modifikacija fizioloških, biokemijskih procesa, morfoloških struktura) – kvantitativna, ali ne i kvalitativna promjena stanja biosustava (stanica, tkiva, organa).

Djelotvornost lijeka– sposobnost lijeka da izazove određene farmakološke učinke koji su u ovom slučaju potrebni u tijelu. Procjenjuje se na temelju "značajnih dokaza" - odgovarajućih, dobro kontroliranih studija i kliničkih ispitivanja koje provode stručnjaci s odgovarajućom znanstvenom obukom i iskustvom u proučavanju lijekova ove vrste (FDA)

3. Kemijska priroda lijekova. Čimbenici koji osiguravaju terapijski učinak lijekova su farmakološko djelovanje i placebo učinci.

Lijekovi su 1) biljni 2) životinjski 3) mikrobni 4) mineralni 5) sintetski

Sintetske droge zastupljene su gotovo svim klasama kemijskih spojeva.

farmakološki učinak– utjecaj droga na objekt i njegove mete.

Placebo- svaka komponenta terapije koja nema specifično biološko djelovanje na bolest koja se liječi.

Koristi se u svrhu kontrole pri procjeni učinka lijekova i kako bi koristio pacijentu bez ikakvih farmakoloških sredstava kao rezultat samo psiholoških učinaka (tj. Placebo učinak).

Sve vrste tretmana imaju psihološku komponentu, bilo zadovoljavajuću ( Placebo učinak), ili izaziva zabrinutost ( Nocebo efekt). Primjer placebo učinka: brzo poboljšanje kod bolesnika s virusnom infekcijom pri korištenju antibiotika koji ne djeluju na viruse.

Povoljan učinak placebo učinka povezan je s psihološkim utjecajem na pacijenta. Bit će maksimalan tek kada ga iskoristite U kombinaciji s metodama liječenja, s izraženim specifičnim učinkom. Skupe tvari kao placebo također pomažu postići veći odgovor.

Indikacije za upotrebu placeba:

1) laki duševni poremećaji

2) psihološka podrška bolesniku s neizlječivom kroničnom bolešću ili sumnjom na tešku dijagnozu

4. Izvori i faze nastanka lijeka. Definicija pojmova ljekovite tvari, lijeka, lijeka i oblika lijeka. Naziv lijekova.

Izvori za stvaranje lijekova:

A) prirodne sirovine: biljke, životinje, minerali i dr. (srčani glikozidi, svinjski inzulin)

B) modificirane prirodne biološki aktivne tvari

B) sintetski spojevi

D) proizvodi genetskog inženjeringa (rekombinantni inzulin, interferoni)

Faze stvaranja lijeka:

1. Sinteza lijekova u kemijskom laboratoriju

2. Pretklinička procjena djelovanja i nuspojava lijekova MZ-a i drugih organizama

3. Klinička ispitivanja lijekova (za više detalja, vidi odjeljak 1)

Lijek– svaka tvar ili proizvod koji se koristi za modificiranje ili proučavanje fizioloških sustava ili patoloških stanja za dobrobit primatelja (prema SZO, 1966.); pojedinačne tvari, mješavine tvari ili sastavi nepoznatog sastava koji imaju dokazana ljekovita svojstva.

Ljekovita tvar– pojedinačni kemijski spoj koji se koristi kao lijek.

Oblik doziranja– oblik prikladan za praktičnu uporabu, koji se daje lijeku za postizanje potrebnog terapeutskog ili profilaktičkog učinka.

Lijek– lijek u određenom obliku lijeka koji je odobrilo državno tijelo.

5. Putevi unošenja lijekova u organizam i njihove karakteristike. Presistemska eliminacija lijeka.

1. Za sustavno djelovanje

A. Enteralni način primjene: oralno, sublingvalno, bukalno, rektalno, putem sonde

B. Parenteralni put primjene: intravenozno, supkutano, intramuskularno, inhalacijsko, subarahnoidno, transdermalno

2. Za lokalno djelovanje: kožno (epikutarno), na sluznicama, u šupljini (abdominalna, pleuralna, zglobna), u tkivu (infiltracija)

Način primjene lijeka	Prednosti	Mane
Oralno - kroz usta	1. Prikladan i jednostavan za pacijenta 2. Sterilnost lijekova nije potrebna	1. Apsorpcija mnogih lijekova ovisi o unosu hrane, funkcionalnom stanju gastrointestinalnog trakta i drugim čimbenicima koje je u praksi teško uzeti u obzir. 2. Nisu svi lijekovi dobro apsorbirani iz gastrointestinalnog trakta 3. Neki lijekovi se uništavaju u želucu (inzulin, penicilin) 4. Neki lijekovi uzrokuju štetne učinke na gastrointestinalnu sluznicu (NSAID – čirevi na sluznici, antacidi – potiskuju motilitet) 5. Nije primjenjivo kod pacijenata koji su bez svijesti i imaju poteškoća s gutanjem
Sublingvalno i bukalno	1. Praktična i brza administracija 2. Brza apsorpcija lijekova 3. Lijek ne podliježe presistemskoj eliminaciji 4. Djelovanje lijeka može se brzo prekinuti	1. Neugodnosti uzrokovane čestim, redovitim korištenjem tableta 2. Iritacija oralne sluznice, prekomjerno lučenje sline, što pospješuje gutanje lijeka i smanjuje njegovu učinkovitost 3. Loš ukus
Rektalno	1. Polovica lijekova ne prolazi metabolizam prvog prolaza 2. Gastrointestinalna sluznica nije nadražena 3. Pogodno kada su drugi načini primjene neprihvatljivi (povraćanje, mučnina kretanja, dojenčad) 4. Lokalno djelovanje	1. Neugodni psihološki trenuci za pacijenta 2. Apsorpcija lijeka značajno se usporava kada se rektum ne isprazni.
Intravaskularno (obično intravenozno	1. Brzi ulazak u krv (hitna stanja) 2. Brzo stvaranje visoke koncentracije sustava i sposobnost upravljanja njime 3. Omogućuje davanje lijekova koji se uništavaju u gastrointestinalnom traktu	1. Tehničke poteškoće intravaskularnog pristupa 2. Rizik od infekcije na mjestu uboda 3. Venska tromboza na mjestu primjene lijeka (eritromicin) i bol (kalijev klorid) 4. Neki lijekovi se adsorbiraju na stijenkama kapaljki (inzulin)
Intramuskularno	Dovoljno brza apsorpcija lijeka u krv (10-30 min)	Rizik od lokalnih komplikacija
Subkutano	1. Pacijent si može sam dati injekciju nakon treninga. 2. Dugotrajno djelovanje lijekova	1. Spora apsorpcija i manifestacija učinka lijeka 2. Atrofija masnog tkiva na mjestu injekcije i smanjena brzina apsorpcije lijeka
Udisanje	1. Brz početak djelovanja i visoka koncentracija na mjestu ubrizgavanja u liječenju bolesti dišnog sustava. načine 2. Dobra upravljivost djelovanja 3. Smanjite toksične sistemske učinke	1. Potreba za posebnim uređajem (inhalator) 2. Nekim pacijentima može biti teško koristiti aerosole pod tlakom.
Lokalni premijer	1. Visoka aktivna koncentracija lijeka na mjestu ubrizgavanja 2. Izbjegnuti su neželjeni sistemski učinci ovog lijeka	Ako je integritet kože oštećen, lijek može ući u sustavni krvotok - manifestacija nepoželjnih sistemskih učinaka.

Presustavna eliminacija lijeka (učinak prvog prolaza)– proces biotransformacije lijeka prije ulaska lijeka u sistemsku cirkulaciju. Enzimski sustavi crijeva, krvi portalne vene i hepatocita sudjeluju u presistemskoj eliminaciji tijekom oralne primjene lijeka.

Kada se primjenjuje intravenski, nema presistemske eliminacije.

Da bi oralno uzet lijek imao povoljan učinak, potrebno mu je povećati dozu kako bi se nadoknadili gubici.

6. Prijenos lijekova kroz biološke barijere i njihove vrste. Glavni čimbenici koji utječu na transport lijekova u tijelu.

Načini apsorpcije (transporta) lijekova kroz biološke membrane:

1) Filtracija (difuzija vode) - pasivno kretanje molekula tvari duž koncentracijskog gradijenta kroz vodom ispunjene pore u membrani svake stanice i između susjednih stanica, tipično za vodu, neke ione, male hidrofilne molekule (urea).

2) Pasivna difuzija (difuzija lipida) je glavni mehanizam prijenosa lijeka, proces otapanja lijeka u lipidima membrane i kretanje kroz njih.

3) Transport pomoću specifičnih nosača - prijenos lijekova pomoću nosača (obično proteina) ugrađenih u membranu, tipičnih za hidrofilne polarne molekule, niza anorganskih iona, šećera, aminokiselina, pirimidina:

a) olakšana difuzija - provodi se duž koncentracijskog gradijenta bez potrošnje ATP-a

b) aktivni transport – protiv gradijenta koncentracije uz potrošnju ATP-a

Saturabilni proces - tj. brzina apsorpcije raste samo dok broj molekula lijeka ne bude jednak broju nosača.

4) Endocitoza i pinocitoza - lijek se veže za posebnu komponentu prepoznavanja stanične membrane, dolazi do invaginacije membrane i stvaranja vezikule koja sadrži molekule lijeka. Nakon toga, lijek se oslobađa iz vezikule u stanicu ili se transportira iz stanice. Karakteristično za polipeptide velike molekularne težine.

Čimbenici koji utječu na transport lijekova u tijelu:

1) fizikalna i kemijska svojstva tvari (hidro- i lipofilnost, ionizacija, polarizabilnost, veličina molekule, koncentracija)

2) struktura prijenosnih barijera

3) protok krvi

7. Prijenos lijekova kroz membrane s promjenjivom ionizacijom (Henderson-Hasselbalchova ionizacijska jednadžba). Načela upravljanja transferima.

Svi lijekovi su slabe kiseline ili slabe baze i imaju svoje vrijednosti konstante ionizacije (pK). Ako je pH vrijednost medija jednaka pK vrijednosti lijeka, tada će 50% njegovih molekula biti u ioniziranom, a 50% u neioniziranom stanju te će medij za lijek biti neutralan.

U kiseloj sredini (pH manji od pK), gdje postoji suvišak protona, slaba kiselina će biti u nedisociranom obliku (R-COOH), tj. bit će povezana s protonom - protonirana. Ovaj oblik kiseline je bez naboja i visoko topiv u lipidima. Ako se pH pomakne na alkalnu stranu (tj. pH postane veći od pK), tada će kiselina početi disocirati i izgubiti proton, pretvarajući se u neprotonirani oblik, koji ima naboj i slabo je topiv u lipidima.

U alkalnoj sredini, gdje postoji manjak protona, slaba baza će biti u nedisociranom obliku (R-NH2), tj. bit će neprotonirana i bez naboja. Ovaj oblik baze vrlo je topiv u lipidima i brzo se apsorbira. U kiseloj sredini postoji višak protona i slaba baza će se početi disocirati, pri čemu će vezati protone i formirati protonirani, nabijeni oblik baze. Ovaj oblik je slabo topljiv u lipidima i slabo se apsorbira.

Stoga, Apsorpcija slabih kiselina odvija se pretežno u kiseloj sredini, a slabih baza u alkalnoj sredini.

Značajke metabolizma slabih kiselina (SA):

1) želudac: SA u kiselom sadržaju želuca je neioniziran, ali će u alkalnom okruženju tankog crijeva disocirati i molekule SA će dobiti naboj. Stoga će apsorpcija slabih kiselina biti najintenzivnija u želucu.

2) okolina u krvi je dovoljno alkalna i apsorbirane molekule SA će se transformirati u ionizirani oblik. Glomerularni filtar bubrega omogućuje prolaz i ioniziranim i neioniziranim molekulama, stoga će se, unatoč naboju molekule, SC izlučiti u primarni urin

3) ako je urin alkalan, tada će kiselina ostati u ioniziranom obliku, neće se moći reapsorbirati natrag u krvotok i izlučit će se urinom; Ako je urin kiseo, lijek će se pretvoriti u neionizirani oblik, koji se lako reapsorbira natrag u krv.

Značajke metabolizma slabih baza: suprotno od CK (apsorpcija je bolja u crijevima; reapsorpcija se događa u alkalnom urinu)

Da., Da bi se slaba kiselina brže izbacila iz organizma, mokraću je potrebno alkalizirati, a da bi se slaba baza ubrzala, potrebno ju je zakiseliti. (detoksikacija po Popovu).

Kvantitativna ovisnost procesa ionizacije lijeka pri različitim pH medija omogućuje nam da dobijemo jednadžbu Henderson– Hasselbach:

Gdje pKa odgovara pH vrijednosti pri kojoj su koncentracije ioniziranih i neioniziranih oblika u ravnoteži .

Henderson-Hasselbachova jednadžba omogućuje procjenu stupnja ionizacije lijeka pri danoj pH vrijednosti i predviđanje vjerojatnosti njegovog prodiranja kroz staničnu membranu.

(1)Za razrijeđenu kiselinu, A,

HA ↔ H+ + A – , gdje je HA koncentracija neioniziranog (protoniranog) oblika kiseline, a A – koncentracija ioniziranog (neprotoniranog) oblika.

(2) Za slaba baza, B,

BH+ ↔ H+ + B, gdje je BH+ koncentracija protoniranog oblika baze, B koncentracija neprotoniranog oblika

Poznavajući pH medija i pKa tvari, pomoću izračunatog logaritma moguće je odrediti stupanj ionizacije lijeka, a time i stupanj njegove apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta, reapsorpcije ili izlučivanja putem bubrega. kod različitih pH vrijednosti urina itd.

8. Prijenos lijekova u tijelu. Difuzija vode i difuzija u lipidima (Fickov zakon). Aktivni transport.

Prijenos lijekova u tijelu može se provesti difuzijom vode i lipida, aktivnim transportom, endo- i pinocitozom.

Značajke prijenosa lijeka u tijelu difuzijom vode:

1. Epitelni pokrovi (gastrointestinalna sluznica, usna šupljina itd.) - difuzija vode samo vrlo malih molekula (metanol, litijevi ioni itd.)

2. Kapilare (osim moždanih kapilara) – filtracija tvari molekulske mase do 20-30 tisuća Da.

3. Kapilare mozga - uglavnom nemaju vodene pore, osim područja hipofize, epifize, zone IV ventrikula, horoidnog pleksusa, srednje uzvišenja.

4. Placenta - nema vodene pore (iako je to pitanje kontroverzno).

5. Vezanje lijekova na proteine ​​krvi sprječava njihov izlazak iz krvotoka, a time i difuziju vode

6. Difuzija u vodi ovisi o veličini molekula lijeka i vodenih pora

Značajke difuzije lipida:

1. Glavni mehanizam prijenosa lijeka kroz stanične membrane

2. Određeno lipofilnošću tvari koja difuzira (tj. koeficijentom raspodjele ulje/voda) i gradijentom koncentracije; može se ograničiti vrlo niskom topljivošću tvari u vodi (koja sprječava prodiranje lijeka u vodenu otopinu faza membrana)

3. Nepolarni spojevi difundiraju lako, ioni difundiraju teško.

Svaka difuzija (i u vodi i u lipidima) pokorava se Fickovom zakonu difuzije:

Brzina difuzije je broj molekula lijeka prenesenih u jedinici vremena; C1 je koncentracija tvari izvan membrane; C2 je koncentracija tvari unutar membrane.

Korolar iz Fickovog zakona:

1) filtracija lijeka je veća što je veća njegova koncentracija na mjestu primjene (apsorbirana površina u crijevima je veća nego u želucu, stoga je apsorpcija lijekova u crijevu brža)

2) što je veća koncentracija lijeka na mjestu ubrizgavanja, veća je filtracija lijeka

3) što je veća debljina biološke membrane koja se savladava, to je veća filtracija lijekova (debljina barijere u plućnim alveolama je puno manja od debljine kože, pa je stopa apsorpcije veća u plućima)

Aktivni transport– prijenos lijekova, bez obzira na koncentracijski gradijent pomoću ATP energije, tipičan je za hidrofilne polarne molekule, brojne anorganske ione, šećere, aminokiseline, pirimidine. Karakterizira ga: a) selektivnost prema određenim spojevima b) mogućnost natjecanja dviju tvari za jedan transportni mehanizam c) zasićenost pri visokim koncentracijama tvari d) mogućnost transporta protiv koncentracijskog gradijenta e) potrošnja energije.

9. Središnji postulat farmakokinetike je koncentracija lijeka u krvi - glavni parametar za kontrolu terapijskog učinka. Problemi koji se rješavaju na temelju poznavanja ovog postulata.

Središnji postulat (dogma) farmakokinetike: koncentracija lijekova u krvnoj plazmi određuje (kvantificira) farmakološki učinak.

U većini slučajeva brzina apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja lijekova proporcionalna je njihovoj koncentraciji u krvnoj plazmi (podložna zakonu djelovanja mase), pa je znajući to moguće:

1) odrediti razdoblje poluraspada (za lijekove s kinetikom prvog reda)

2) objasniti trajanje nekih toksičnih učinaka lijekova (za lijekove u visokim dozama s kinetikom zasićenja)

10. Bioraspoloživost lijekova - definicija, suština, kvantitativni izraz, odrednice. Pojam bioraspoloživosti

Bioraspoloživost (F) – karakterizira potpunost i brzinu apsorpcije lijeka putem izvansistemskih putova primjene – odražava količinu nepromijenjene tvari koja je dospjela u sustavni krvotok, u odnosu na početnu dozu lijeka.

F je 100% za lijekove koji se daju intravenozno. Kada se primjenjuje drugim putovima, F je obično manji zbog nepotpune apsorpcije i djelomičnog metabolizma u perifernim tkivima. F je jednak 0 ako se lijek ne apsorbira iz lumena gastrointestinalnog trakta.

Za procjenu F, konstruirana je krivulja ovisnosti koncentracije lijeka u krvi o vremenu nakon njegove intravenske primjene, kao i nakon primjene ispitivanim putem. Ovo je tzv farmakokinetičke krivulje vrijeme-koncentracija. Integracijom se pronalaze vrijednosti površine ispod farmakokinetičke krivulje i F se izračunava kao omjer:

≤ 1, gdje je AUC površina ispod farmakokinetičke krivulje (površina ispod krivulje)

Bioraspoloživost > 70% smatra se visokom, ispod 30% smatra se niskom.

Odrednice bioraspoloživosti:

1) brzina usisavanja

2) potpunost apsorpcije - nedovoljna apsorpcija lijeka zbog njegove vrlo visoke hidrofilnosti ili lipofilnosti, metabolizma crijevnih bakterija tijekom enteralne primjene itd.

3) presistemska eliminacija - s visokom biotransformacijom u jetri F lijekova je niska (nitroglicerin kada se daje oralno).

4) oblik doziranja - sublingvalne tablete i rektalni čepići pomažu lijekovima da izbjegnu presistemsku eliminaciju.

11. Distribucija lijekova u tijelu. Kompartmenti, ligandi. Glavne odrednice distribucije.

Distribucija Lijekovi su proces distribucije lijekova kroz organe i tkiva nakon ulaska u sustavnu cirkulaciju.

Razdjelni odjeljci:

1. Izvanstanični prostor (plazma, međustanična tekućina)

2. Stanice (citoplazma, membrana organela)

3. Masno i koštano tkivo (taloženje lijeka)

Za osobu težine 70 kg, volumen tekućeg medija je ukupno 42 litre, onda ako:

[Vd=3-4 l, tada se sav lijek distribuira u krvi;

[Vd= 4-14 l, tada se sav lijek raspoređuje u izvanstaničnu tekućinu;

[Vd=14-42 l, tada je sav lijek približno ravnomjerno raspoređen u organizmu;

[Vd>42 l, tada se sav lijek nalazi pretežno u izvanstaničnom prostoru.

Molekularni ligandi lijekova:

A) specifični i nespecifični receptori

B) proteini krvi (albumin, glikoprotein) i tkiva

B) polisaharidi vezivnog tkiva

D) nukleoproteini (DNA, RNA)

Odrednice distribucije:

· Priroda droga– što je manja veličina molekule i što je lijek lipofilniji, to je njegova distribucija brža i ravnomjernija.

· Veličina organa– što je organ veći, to više lijeka može ući u njega bez značajne promjene u koncentracijskom gradijentu

· Protok krvi u organu– u dobro prokrvljenim tkivima (mozak, srce, bubrezi) terapijska koncentracija tvari stvara se mnogo ranije nego u slabo prokrvljenim tkivima (masno tkivo, kosti)

· Prisutnost histohematoloških barijera– Lijekovi lako prodiru u tkiva sa slabo izraženim HGB

· Vezanje lijeka za proteine ​​plazme– što je veća vezana frakcija lijeka, to je njegova distribucija u tkivu lošija, jer samo slobodne molekule mogu napustiti kapilaru.

· Taloženje lijekova u tkivima– vezanje lijeka na tkivne proteine ​​potiče njegovu akumulaciju u njima, budući da se koncentracija slobodnog lijeka u perivaskularnom prostoru smanjuje i konstantno se održava visok koncentracijski gradijent između krvi i tkiva.

Kvantitativna karakteristika distribucije lijeka je prividni volumen distribucije (Vd).

Prividni volumen distribucijeVd- ovo je hipotetski volumen tekućine u koji se može raspodijeliti cjelokupna primijenjena doza lijeka kako bi se stvorila koncentracija jednaka koncentraciji u krvnoj plazmi.

Vd je jednak omjeru primijenjene doze (ukupne količine lijeka u tijelu) i njegove koncentracije u krvnoj plazmi:

.

Što je prividni volumen distribucije veći, to se više lijeka distribuira u tkivo.

12. Eliminacijska konstanta, njezina bit, dimenzija, odnos s drugim farmakokinetičkim parametrima.

Konstanta brzine eliminacije(kel, min-1) – pokazuje koji se dio lijeka eliminira iz tijela po jedinici vremena Þ Kel = Avyd/Atot, gdje je Avyd količina lijeka oslobođena po jedinici. vrijeme, Atot – ukupna količina lijekova u tijelu.

Vrijednost kel se obično nalazi rješavanjem farmakokinetičke jednadžbe koja opisuje proces eliminacije lijeka iz krvi, zbog čega se kel naziva pokazateljem modelne kinetike. kel nije izravno povezan s planiranjem režima doziranja, ali se njegova vrijednost koristi za izračun drugih farmakokinetičkih parametara.

Konstanta eliminacije izravno je proporcionalna klirensu i obrnuto proporcionalna volumenu distribucije (iz definicije klirensa): Kel=CL/Vd; = sat-1/min-1=frakcija po satu.

13. Poluživot lijekova, njegova bit, dimenzija, odnos s drugim farmakokinetičkim parametrima.

Pola zivota(t½, min) je vrijeme potrebno da se koncentracija lijeka u krvi smanji za točno polovicu. Nije svejedno kako se postiže smanjenje koncentracije - biotransformacijom, izlučivanjem ili kombinacijom oba procesa.

Razdoblje poluraspada određeno je formulom:

Poluživot je najvažniji farmakokinetički parametar koji omogućuje:

B) odrediti vrijeme potpune eliminacije lijeka

C) predvidjeti koncentraciju lijeka u bilo kojem trenutku (za lijekove s kinetikom prvog reda)

14. Klirens kao glavni farmakokinetički parametar za kontrolu režima doziranja. Njegova bit, dimenzija i odnos s drugim farmakokinetičkim pokazateljima.

Klirens(Cl, ml/min) – volumen krvi koji je očišćen od lijekova po jedinici vremena.

Budući da je plazma (krv) “vidljivi” dio volumena distribucije, klirens je dio volumena distribucije iz kojeg se lijek oslobađa po jedinici vremena. Ako ukupnu količinu lijeka u organizmu označimo sa Ukupno, i iznos pušten putem Avyd, to:

S druge strane, iz definicije volumena distribucije proizlazi da je ukupna količina lijeka u tijelu Ukupno=Vd´ CTer/plazma. Zamjenom ove vrijednosti u formulu klirensa dobivamo:

.

Dakle, klirens je omjer brzine eliminacije lijeka i njegove koncentracije u krvnoj plazmi.

U ovom obliku, formula klirensa se koristi za izračunavanje doze održavanja lijeka ( DP), odnosno doza lijeka koja treba nadoknaditi gubitak lijeka i održati njegovu razinu na konstantnoj razini:

Brzina infuzije = brzina eliminacije =Cl´ Cter(doza/min)

DP= brzina ubrizgavanja´ T (T- razmak između uzimanja lijekova)

Klirens je aditiv, tj. eliminacija tvari iz tijela može se dogoditi uz sudjelovanje procesa koji se odvijaju u bubrezima, plućima, jetri i drugim organima: Clsystemic = Clrenal. + Clliver + Cldr.

Vezano uz carinjenje S poluvijekom lijeka i volumenom distribucije: t1/2=0,7*Vd/Cl.

15. Doza. Vrste doza. Jedinice doziranja lijeka. Svrha doziranja lijekova, načini i mogućnosti primjene, interval primjene.

Učinak lijekova na tijelo uvelike je određen njihovom dozom.

Doza– količina tvari unesena u tijelo odjednom; izraženo u težini, volumenu ili konvencionalnim (biološkim) jedinicama.

Vrste doza:

A) pojedinačna doza - količina tvari po dozi

B) dnevna doza - količina lijeka propisana dnevno u jednoj ili više doza

C) tečajna doza - ukupna količina lijeka po ciklusu liječenja

D) terapijske doze - doze u kojima se lijek koristi u terapijske ili profilaktičke svrhe (prag, odnosno minimalno učinkovite, srednje terapijske i najviše terapijske doze).

E) toksične i letalne doze - doze lijekova pri kojima počinju imati izraženo toksično djelovanje ili uzrokuju smrt organizma.

E) udarna (uvodna) doza - količina primijenjenog lijeka koja ispunjava cjelokupni volumen distribucije tijela u djelotvornoj (terapijskoj) koncentraciji: VD = (Css * Vd)/F

G) doza održavanja - sustavno primijenjena količina lijekova koja nadoknađuje gubitak lijekova klirensom: PD = (Css * Cl * DT)/F

Jedinice doziranja lijeka:

1) u gramima ili frakcijama grama lijeka

2) broj lijekova po 1 Kg tjelesne težine (npr. 1 mg/kg) ili po jedinici površine tijela (na primjer, 1 Mg/m2)

Ciljevi doziranja lijeka:

1) odrediti količinu lijekova potrebnu za postizanje željenog terapijskog učinka s određenim trajanjem

2) izbjegavati intoksikaciju i nuspojave pri davanju lijekova

Načini primjene lijekova: 1) enteralno 2) parenteralno (vidjeti dio 5)

Mogućnosti primjene lijeka:

A) kontinuirano (dugotrajnim intravaskularnim infuzijama lijekova kap po kap ili putem automatskih dozatora). Uz kontinuiranu primjenu lijeka, njegova se koncentracija u tijelu glatko mijenja i nije podložna značajnim fluktuacijama

B) intermitentna primjena (injekcioni ili neinjekcijski načini) - primjena lijeka u određenim vremenskim razmacima (intervali doziranja). Uz povremenu primjenu lijeka, njegova koncentracija u tijelu kontinuirano varira. Nakon uzimanja određene doze, prvo se povećava, a zatim postupno smanjuje, dosežući minimalne vrijednosti prije sljedeće primjene lijeka. Što je veća doza primijenjenog lijeka i razmak između davanja, veće su fluktuacije koncentracije.

Interval primjene– interval između primijenjenih doza, osiguravajući održavanje terapijske koncentracije tvari u krvi.

16. Davanje lijekova konstantnom brzinom. Kinetika koncentracije lijeka u krvi. Ravnotežna koncentracija lijeka u krvi ( CSS), vrijeme njegovog postizanja, njegov izračun i upravljanje.

Osobitost davanja lijeka konstantnom brzinom je glatka promjena njegove koncentracije u krvi tijekom davanja, dok:

1) vrijeme postizanja ravnotežne koncentracije lijeka je 4-5t½ i ne ovisi o brzini infuzije (veličini primijenjene doze)

2) s povećanjem brzine infuzije (primjene doze), vrijednost CSS također raste proporcionalan broj puta

3) eliminacija lijeka iz tijela nakon prekida infuzije traje 4-5 t½.

SSv– ravnotežna stacionarna koncentracija– koncentracija lijeka postignuta kada je brzina primjene jednaka brzini eliminacije, dakle:

(iz definicije klirensa)

Za svako sljedeće vrijeme poluraspada koncentracija lijeka se povećava za polovicu preostale koncentracije. Svi lijekovi podliježu eliminacijskom zakonu prvog reda doći ćeCSSnakon 4-5 poluraspada.

Pristupi upravljanju razine CSv: promijeniti primijenjenu dozu lijeka ili interval primjene

17. Intermitentna primjena lijekova. Kinetika koncentracije lijeka u krvi, terapijski i toksični raspon koncentracija. Izračun koncentracije u stabilnom stanju ( CSv), granice njegovih fluktuacija i njegove kontrole. Adekvatan interval za davanje diskretnih doza.

Fluktuacije u koncentraciji lijekova u krvnoj plazmi: 1 – uz stalnu intravensku kapaljku; 2 - s frakcijskom primjenom iste dnevne doze s intervalom od 8 sati; 3 - s uvođenjem dnevne doze s intervalom od 24 sata.

Intermitentna primjena lijekova- davanje određene količine lijekova u određenim vremenskim razmacima.

Ravnotežna koncentracija u stanju ravnoteže postiže se nakon 4-5 razdoblja polueliminacije, vrijeme za postizanje ne ovisi o dozi (na početku, kada je razina koncentracije lijeka niska, niska je i brzina njegove eliminacije; kako se količina tvari u tijelu povećava, povećava se i brzina njezine eliminacije, pa će rano ili kasno doći trenutak kada će povećana brzina eliminacije uravnotežiti primijenjenu dozu lijeka i prestati daljnje povećanje koncentracije)

Css je izravno proporcionalan dozi lijeka i obrnuto proporcionalan intervalu primjene i klirensu lijeka.

Ograničenja fluktuacije CSS-a: ; Cssmin = Cssmax × (1 – el. fr.). Fluktuacije koncentracije lijeka proporcionalne su T/t1/2.

Terapeutski raspon (sigurnosni hodnik, terapeutski prozor)– to je raspon koncentracija od minimalnih terapijskih do onih koje izazivaju prve znakove nuspojava.

Otrovni raspon– raspon koncentracija od najviših terapeutskih do smrtonosnih.

Adekvatan režim diskretnih doza: način primjene u kojem je fluktuacija koncentracije lijeka u krvi unutar terapijskih granica. Da bi se odredio adekvatan režim primjene lijeka, potrebno je izračunati. Razlika između Cssmax i Cssmin ne smije prelaziti 2Css.

Kontrola oscilacijaCSS:

Raspon oscilacijaCSSizravno je proporcionalna dozi lijeka i obrnuto proporcionalna intervalu njegove primjene.

1. Promijenite dozu lijeka: s povećanjem doze lijeka, raspon fluktuacija njegovog Css proporcionalno raste

2. Promijenite interval primjene lijeka: s povećanjem intervala primjene lijeka, raspon fluktuacija njegovog Css proporcionalno se smanjuje

3. Istovremeno promijenite dozu i interval doziranja

18. Uvodna (udarna) doza. Terapeutsko značenje, izračun farmakokinetičkih parametara, uvjeti i ograničenja njegove primjene.

Uvodna (udarna) doza- doza koja se daje odjednom i ispunjava cijeli volumen distribucije u trenutnoj terapijskoj koncentraciji. VD=(Css*Vd)/F ; =mg/l, =l/kg

Terapeutsko značenje: uvodna doza brzo osigurava učinkovitu terapijsku koncentraciju lijeka u krvi, što omogućuje, na primjer, brzo zaustavljanje napadaja astme, aritmije itd.

Indukcijska doza može se primijeniti samo u trenutku kada Zanemaruje se proces distribucije tvari

Ograničenje uporabe VD: ako dođe do distribucije droge Znatno sporije od njegovog ulaska u krv, primjena cijele udarne doze odjednom (osobito intravenozno) stvorit će koncentraciju znatno višu od terapijske i izazvati toksične učinke. Uvjeti za korištenje VD: dakle, uvođenje udarnih doza Uvijek bi trebao biti spor ili djelomičan.

19. Doze održavanja, njihovo terapijsko značenje i izračun za optimalan režim doziranja.

Doza održavanja– sustavno primijenjena doza lijeka koja ispunjava volumen klirensa, odnosno onaj fragment Vd koji se tijekom DT intervala očisti od lijekova: PD = (Css*Cl*DT)/F.

Terapeutsko značenje: PD nadoknađuje gubitke u klirensu tijekom intervala između davanja lijeka.

Izračun za optimalno doziranje lijekova (za brzo ublažavanje napadaja):

1. Izračunajte VD: VD=(Css*Vd)/F

2. Odaberite interval primjene DT (obično se većina lijekova propisuje u intervalu blizu t1/2) i izračunajte DP: DP = (Css*Cl*DT)/F

3. Provjeravamo jesu li fluktuacije lijeka u krvi izvan terapijskog raspona izračunavanjem Cssmax i Cssmin: ; Cssmin = Cssmax × (1 – el. fr.). Razlika između Cssmax i Cssmin ne smije premašiti dva Css.

Eliminirani udio nalazi se prema grafikonu (vidi klauzulu 16) ili prema formuli:

4. Ako u intervalu primjene lijeka koji smo odabrali njegove fluktuacije izlaze iz terapijskog raspona, promijenite DT i ponovite izračun (točka 2 - točka 4)

NB! Ako lijek nije namijenjen za ublažavanje hitnih stanja ili se uzima u tabletama, VD se ne izračunava.

20. Individualne, dobne i spolne razlike u farmakokinetici lijekova. Prilagodbe za izračun pojedinačnih volumena lijeka vrijednosti distribucije.

1. Dobne razlike u farmakokinetici lijekova.

1. Rožnati sloj kože je tanji, pa se lijekovi bolje apsorbiraju kada se nanose kutano. Apsorpcija lijekova pri rektalnoj primjeni također je bolja. 2. Volumen tekućine u tijelu djece je 70-80%, dok je kod odraslih samo »60%, pa imaju više Vd hidrofilnih lijekova i zahtijevaju veće doze. 3. U novorođenčeta je razina albumina u plazmi niža nego u odraslih, pa je vezanje lijekova na proteine ​​manje intenzivno. 4. Novorođenčad ima nizak intenzitet sustava citokroma P450 i konjugirajućih enzima, ali visoku aktivnost metilacijskih sustava. 5. Brzina glomerularne filtracije u bubrezima djece mlađe od 6 mjeseci je 30-40% stope odraslih, stoga je smanjeno izlučivanje lijekova bubrezima.

1. Dolazi do smanjenja koncentracije albumina u krvnoj plazmi i udjela lijeka povezanog s proteinima 2. Sadržaj vode u tijelu se smanjuje sa 60% na 45%, stoga se povećava nakupljanje lipofilnih lijekova. 3. Stopa glomerularne filtracije može pasti na 50-60% od one u zrelog bolesnika, tako da je bubrežna eliminacija lijekova ozbiljno ograničena.

2. Spolne razlike u djelovanju lijekova. Žene karakterizira niža tjelesna težina od muškaraca, pa bi doza lijeka za njih u pravilu trebala biti na donjoj granici raspona terapijskih doza.

3. Patološka stanja organizma i djelovanje lijekova

A) bolesti jetre: F lijekovi zbog prekida metabolizma prvog prolaza, frakcija nevezanih lijekova zbog nedostatka sinteze albumina, učinci lijekova su produljeni zbog njihove biotransformacije.

B) patologija bubrega: usporava se eliminacija lijekova koji se izlučuju putem bubrega.

4. Genetski čimbenici– nedostatak određenih enzima metabolizma lijekova može produljiti njihovo djelovanje (pseudokolinesteraza i dr.)

Izmjene za izračun pojedinačnih vrijednosti volumena distribucije lijekova:

A) u slučaju pretilosti, lipofobni lijekovi su netopivi u masnom tkivu, potrebno je izračunati idealnu težinu na temelju visine (Brockova formula: idealna težina = visina (u cm) – 100) i preračunati Vd na idealnu težinu na temelju visine .

B) za edem treba izračunati višak volumena vode = višak težine - idealno, Vd se mora povećati za litru za svaki kilogram viška vode.

Ovisnost glavnih farmakokinetičkih parametara o različitim čimbenicima:

1. Apsorpcija lijeka: s godinama se mijenja apsorpcija lijeka, njegov metabolizam tijekom presistemske eliminacije, bioraspoloživost lijeka.

2. Volumen distribucije Vd: s godinama i pretilošću, s edemom

3. Poluživot: mijenja se s godinama i pretilošću (kako se Vd smanjuje)

4. Klirens: određuje se funkcionalnim stanjem bubrega i jetre

21. Bubrežni klirens lijekova, mehanizmi, njihove kvantitativne i kvalitativne karakteristike.

Bubrežni klirens je mjera volumena krvne plazme koju bubrezi čiste od lijeka po jedinici vremena: Cl (ml/min) = U × V/P, gdje je U koncentracija lijeka u ml urina, V je volumen izlučenog urina u minuti i P = koncentracija lijeka po ml plazme.

Mehanizmi bubrežnog klirensa i njihove karakteristike:

1. Filtriranje: Lijek pušten Samo filtriranjem(inzulin) imat će klirens jednak GFR (125-130 ml/min)

Određeno: bubrežnim protokom krvi, nevezanim udjelom lijeka i filtracijskim kapacitetom bubrega.

Većina lijekova ima malu molekularnu težinu i stoga se slobodno filtrira iz plazme u glomerulu.

2. Aktivna sekrecija: Lijek pušten Filtracija i potpuno izlučivanje(para-aminohipurna kiselina), imat će klirens jednak bubrežnom klirensu plazme (650 ml/min)

Bubrežni tubul sadrži dva transportna sustava, koji može osloboditi lijekove u ultrafiltrat, jedan za organske kiseline a drugi za organske baze. Ovi sustavi zahtijevaju energiju za aktivni transport protiv koncentracijskog gradijenta; mjesto su natjecanja za transport jednih ljekovitih tvari s drugima.

Određeno: maksimalnom brzinom sekrecije, volumenom urina

3. Reapsorpcija: vrijednosti klirensa između 130 i 650 ml/min sugeriraju da lijek Filtrira se, izlučuje i djelomično reapsorbira

Reapsorpcija se odvija u cijelom bubrežnom kanalu i ovisi o polaritetu lijeka; nepolarni i lipofilni lijekovi se reapsorbiraju.

Određeno: primarnom pH vrijednošću i ionizacijom lijeka

Brojni pokazatelji kao npr Dob, istodobna primjena više lijekova, bolest značajno utječu na bubrežni klirens:

A) zatajenje bubrega ® smanjeni klirens lijekova ® visoka razina lijekova u krvi

B) glomerulonefritis ® gubitak serumskih proteina, koji su inače bili dostupni i vezani za lijekove ® povećanje razine slobodne frakcije lijekova u plazmi

22. Čimbenici koji utječu na bubrežni klirens lijekova. Ovisnost klirensa o fizikalno-kemijskim svojstvima lijekova.

Čimbenici koji utječu na bubregeCl:

A) glomerularna filtracija

B) brzina bubrežnog protoka krvi

B) maksimalna brzina sekrecije

D) volumen urina

D) nevezana frakcija u krvi

Ovisnost bubrežnog klirensa o fizičko-kemijskim svojstvima lijekova:

Opći obrasci: 1) polarni lijekovi se ne reapsorbiraju, nepolarni lijekovi se reapsorbiraju 2) ionski lijekovi se izlučuju, neionski lijekovi se ne izlučuju.

I. Nepolarne neionske tvari: filtriraju se samo u nevezanim oblicima, ne izlučuju se, reapsorbiraju se

Bubrežni klirens je mali i određen je: a) udjelom lijeka nevezanog u krvi b) volumenom urina

II. Polarne neionske tvari: filtrirane u nevezanom obliku, ne izlučuju se, ne reapsorbiraju se

Bubrežni klirens je visok, određen: a) udjelom lijekova nevezanih u krvi b) brzinom glomerularne filtracije

III. Nepolarno ionizirano u urinu u neionskom obliku: filtrirano, aktivno izlučeno, nepolarno reapsorbirano

Bubrežni klirens određen je: a) udjelom lijeka nevezanog u krvi b) udjelom ioniziranog lijeka u urinu c) volumenom urina

IV. Ioniziran u urinu, polarni u neioniziranom obliku: filtriran, aktivno se izlučuje, ne reapsorbira

Bubrežni klirens određen je: a) bubrežnim protokom krvi i brzinom glomerularne filtracije b) maksimalnom brzinom sekrecije

23. Jetreni klirens lijekova, njegove determinante i ograničenja. Enterohepatički ciklus lijekova.

Mehanizmi jetrenog klirensa:

1) metabolizam (biotransformacija) oksidacijom, redukcijom, alkilacijom, hidrolizom, konjugacijom itd.

Glavna strategija metabolizma ksenobiotika: nepolarne tvari ® polarni (hidrofilni) metaboliti koji se izlučuju mokraćom.

2) sekrecija (odstranjivanje netransformiranih tvari u žuč)

U žuč se transportiraju samo polarne tvari s aktivnom molekularnom težinom > 250 (organske kiseline, baze).

Odrednice jetrenog klirensa:

A) Protok krvi u jetri

B) Maksimalna brzina izlučivanja ili metaboličke transformacije

B) Km – Michaelisova konstanta

D) Frakcija nije vezana za protein

Ograničenja jetrenog klirensa:

1. Ako je Vmax/Km visok → Cl liver = brzina protoka krvi u jetri

2. Ako su Vmax/Km prosječne vrijednosti → Cl = zbroj svih faktora

3. Ako je Vmax/Km mali → Cl je mali, ograničen

Enterohepatični ciklus lijekova – Brojni lijekovi i produkti njihove transformacije izlučuju se u značajnim količinama sa žučom u crijeva, odakle se dijelom izlučuju izmetom, a djelomično - Reapsorbira se u krv, ponovno ulazi u jetru i izlučuje se u crijeva.

Eliminacija lijekova jetrom može biti značajno promijenjena Bolesti jetre, dob, prehrana, genetika, trajanje lijeka(na primjer, zbog indukcije jetrenih enzima), i drugi čimbenici.

24. Čimbenici koji mijenjaju klirens lijekova.

1. Interakcije lijekova na razini: bubrežne sekrecije, biokemijske transformacije, fenomena indukcije enzima

2. Bolesti bubrega: poremećaji krvotoka, akutna i kronična oštećenja bubrega, ishodi dugotrajnih bubrežnih bolesti

3. Bolesti jetre: alkoholna ciroza, primarna ciroza, hepatitis, hepatomi

4. Bolesti gastrointestinalnog trakta i endokrinih organa

5. Individualna netolerancija (nedostatak enzima acetilacije - intolerancija na aspirin)

25. Korekcija medikamentozne terapije bolesti jetre i bubrega. Opći pristupi. Korekcija režima doziranja pod kontrolom ukupnog klirensa lijeka.

1. Prestanite uzimati lijekove koji nisu potrebni

2. Kod bolesti bubrega koristiti lijekove koje izlučuje jetra i obrnuto.

3. Smanjite dozu ili povećajte razmak između doza

4. Pomno praćenje nuspojava i toksičnosti

5. U nedostatku farmakološkog učinka, doza se mora povećavati polako i pod kontrolom farmakoloških i toksičnih učinaka

6. Po mogućnosti odrediti koncentraciju tvari u plazmi i prilagoditi terapiju prema Cl lijeka individualno.

7. Koristite neizravnu metodu za procjenu Cl.

Korekcija režima doziranja pod kontrolom ukupnog klirensa lijeka:

Prilagodba doze : Dind.=Dtipično×Klind./Cltipično

Kod kontinuirane intravenske primjene lijeka: Individualna brzina primjene = Tipična brzina primjene × Cl ind. / Cl tipično

Kod intermitentne primjene: 1) promijeniti dozu 2) promijeniti interval 3) promijeniti oba parametra. Na primjer, ako se klirens smanji za 50%, možete smanjiti dozu za 50% i zadržati interval ili udvostručiti interval i zadržati dozu. Poželjno je smanjiti dozu i održavati interval doziranja.

26. Korekcija režima doziranja pod kontrolom rezidualne funkcije bubrega.

Klirens kreatinina– najvažniji kvantitativni pokazatelj funkcije bubrega, na temelju kojeg se može prilagoditi režim doziranja

Znamo:

A) rezidualna bubrežna funkcija, određena klirensom kreatinina u određenog bolesnika Clcr/pacijent

B) ukupni klirens danog lijeka (CL/ukupni) i udio bubrežnog klirensa lijeka u ukupnom klirensu

B) normalan klirens kreatinina Clcr/normalan prema normogramu

3) Css i F za ovaj lijek (iz imenika)

Pronaći: doza lijeka za određenog pacijenta

Clds/bubrežna norma = Clds/ukupni X udio bubrežnog klirensa lijekova u ukupnom klirensu

ClLS/bubreg pacijenta = Clcr/pacijent / Clcr/norma * ClCr/bubrežna norma

ClLS/nerenalna norma = ClLS/ukupno – ClLS/bubrežna norma

ClLS/opći bolesnik = ClLS/bubrežni bolesnik + ClLS/nerenalna norma

Oralna doza ovog lijeka uz normalnu funkciju bubrega jednaka je: PDNorm = Css X Cl / F

Oralna doza ovog lijeka za našeg pacijenta jednaka je: PD pacijenta = PDnorm X SlLS/ukupan pacijent / SlLS/ukupno

Odgovor: PD pacijent

27. Korekcija medikamentozne terapije kod oštećenja jetre i drugih patoloških stanja.

Bolest jetre može smanjiti klirens i produžiti poluživot mnogih lijekova. Međutim, neki lijekovi koje jetra eliminira ne mijenjaju te parametre u slučaju jetrene disfunkcije, stoga Bolesti jetre ne utječu uvijek na intrinzični jetreni klirens. Trenutačno ne postoji pouzdan marker koji bi se mogao koristiti za predviđanje jetrenog klirensa sličnog klirensu kreatinina.

Za korekciju režima doziranja za bubrežnu bolest, vidi gore u stavku 26, opća načela korekcije - u stavku 25.

28. Strategija individualne medikamentozne terapije.

Prepoznavanje važne uloge koncentracije kao poveznice između farmakokinetike i farmakodinamike pridonosi stvaranju strategije ciljne koncentracije – optimizaciji doze za određenog bolesnika na temelju mjerenja koncentracije lijeka. Sastoji se od sljedećih faza:

1. Odabir ciljane koncentracije

2. Izračun Vd i Cl na temelju tipičnih vrijednosti i prilagodbi uzimajući u obzir faktore kao što su tjelesna težina i funkcija bubrega.

3. Unesite udarnu dozu ili dozu održavanja, izračunatu uzimajući u obzir vrijednosti TC, Vd i Cl.

4. Registriranje reakcije bolesnika i određivanje koncentracije lijeka

5. Revidirajte Vd i Cl na temelju mjerenja koncentracije.

6. Ponovite korake 3-6 kako biste odabrali dozu održavanja potrebnu za optimalan odgovor na lijek.

29. Biotransformacija lijekova, njeno biološko značenje, težište i utjecaj na djelovanje lijekova. Glavne faze metaboličkih transformacija lijekova u tijelu.

Biotransformacija lijekova– kemijske transformacije lijekova u tijelu.

Biološko značenje biotransformacije lijeka: stvaranje podloge pogodne za kasniju upotrebu (kao energetski ili plastični materijal) ili za ubrzavanje eliminacije lijekova iz tijela.

Glavni smjer metaboličkih transformacija lijekova: nepolarni lijekovi → polarni (hidrofilni) metaboliti koji se izlučuju mokraćom.

Postoje dvije faze metaboličkih reakcija lijekova:

1) Metabolička transformacija (nesintetske reakcije, faza 1)– transformacija tvari mikrosomalnom i ekstramikrosomalnom oksidacijom, redukcijom i hidrolizom

2) konjugacija (sintetske reakcije, faza 2)– biosintetski proces popraćen dodavanjem niza kemijskih skupina ili molekula endogenih spojeva ljekovitoj tvari ili njezinim metabolitima a) stvaranjem glukuronida b) estera glicerola c) sulfoestera d) acetilacije e) metilacije

Utjecaj biotransformacije na farmakološku aktivnost lijekova:

1) metaboliti biotransformacije najčešće nemaju farmakološku aktivnost ili im je aktivnost smanjena u usporedbi s izvornom tvari

2) u nekim slučajevima metaboliti mogu ostati aktivni i čak premašiti aktivnost izvorne tvari (kodein se metabolizira u farmakološki aktivniji morfin)

3) ponekad se tijekom biotransformacije stvaraju otrovne tvari (metaboliti izoniazida, lidokaina)

4) ponekad tijekom biotransformacije nastaju metaboliti suprotnih farmakoloških svojstava (metaboliti neselektivnih agonista b2-adrenergičkih receptora imaju svojstva blokatora ovih receptora)

5) niz tvari su prolijekovi koji u početku ne proizvode farmakološke učinke, ali se tijekom biotransformacije pretvaraju u biološki aktivne tvari (neaktivna L-dopa, prodirući u BBB, pretvara se u mozgu u aktivni dopamin, dok nema sistemskih učinaka dopamina).

30. Klinički značaj biotransformacije lijeka. Utjecaj spola, dobi, tjelesne težine, okolišnih čimbenika, pušenja, alkohola na biotransformaciju lijekova.

Klinički značaj biotransformacije lijeka: Budući da doza i učestalost primjene potrebne za postizanje učinkovitih koncentracija u krvi i tkivima mogu varirati u bolesnika zbog individualnih razlika u distribuciji, brzini metabolizma i eliminaciji lijekova, važno ih je uzeti u obzir u kliničkoj praksi.

Utjecaj različitih čimbenika na biotransformaciju lijekova:

A) Funkcionalno stanje jetre: s njegovim bolestima, klirens lijeka obično se smanjuje, a poluvrijeme života se povećava.

B) Utjecaj okolišnih čimbenika: pušenje potiče indukciju citokroma P450, što rezultira ubrzanim metabolizmom lijeka tijekom mikrosomalne oksidacije

U) Za vegetarijance biotransformacija lijekova je usporena

D) starije i mlade bolesnike karakterizira povećana osjetljivost na farmakološke ili toksične učinke lijekova (u starijih osoba i djece do 6 mjeseci smanjena je aktivnost mikrosomalne oksidacije)

D) kod muškaraca se metabolizam nekih lijekova odvija brže nego kod žena, jer androgeni stimuliraju sintezu mikrosomalnih jetrenih enzima (etanol)

E) Visok sadržaj proteina i intenzivna tjelesna aktivnost: ubrzanje metabolizma lijeka.

I) Alkohol i pretilost usporiti metabolizam lijeka

31. Metaboličke interakcije lijekova. Bolesti koje utječu na njihovu biotransformaciju.

Metabolička interakcija lijekova:

1) indukcija enzima metabolizma lijekova - apsolutno povećanje njihove količine i aktivnosti zbog utjecaja određenih lijekova na njih. Indukcija dovodi do ubrzanja metabolizma lijekova i (obično, ali ne uvijek) do smanjenja njihove farmakološke aktivnosti (rifampicin, barbiturati - induktori citokroma P450)

2) inhibicija enzima metabolizma lijekova - inhibicija aktivnosti metaboličkih enzima pod utjecajem određenih ksenobiotika:

A) kompetitivna metabolička interakcija - lijekovi s visokim afinitetom za određene enzime smanjuju metabolizam lijekova s ​​nižim afinitetom za te enzime (verapamil)

B) vezanje na gen koji inducira sintezu određenih izoenzima citokroma P450 (cimedin)

B) izravna inaktivacija izoenzima citokroma P450 (flavonoida)

Bolesti koje utječu na metabolizam lijeka:

A) bolesti bubrega (poremećena bubrežna prokrvljenost, akutne i kronične bubrežne bolesti, ishodi dugotrajnih bubrežnih bolesti)

B) bolesti jetre (primarna i alkoholna ciroza, hepatitis, hepatomi)

C) bolesti gastrointestinalnog trakta i endokrinih organa

C) individualna netolerancija na pojedine lijekove (nedostatak enzima za acetilaciju - intolerancija na aspirin)

32. Putovi i mehanizmi uklanjanja lijekova iz organizma. Mogućnosti kontrole izlučivanja lijeka.

Putovi i mehanizmi eliminacije lijeka: eliminacija lijekova putem jetre i bubrega te nekih drugih organa:

A) bubrezi kroz filtraciju, sekreciju, reapsorpciju

B) jetra putem biotransformacije, izlučivanje sa žučom

B) kroz pluća, slinu, znoj, mlijeko itd. sekrecijom, isparavanjem

Mogućnosti upravljanja procesima odvikavanja od droga:

1. Kontrola pH: lužnati urin povećava izlučivanje kiselih spojeva, a kiseli urin povećava izlučivanje bazičnih spojeva

2. primjena koleretskih lijekova (cholenzym, allochol)

3. hemodijaliza, peritonealna dijaliza, hemosorpcija, limfosorpcija

4. forsirana diureza (IV NaCl ili glukoza za opterećenje vodom + furosemid ili manitol)

5. ispiranje želuca, korištenje klistira

33. Pojam receptora u farmakologiji, molekularna priroda receptora, signalni mehanizmi djelovanja lijekova (vrste transmembranske signalizacije i sekundarni glasnici).

Receptori – Molekularne komponente stanice ili organizma koje stupaju u interakciju s lijekom i induciraju niz biokemijskih događaja koji dovode do razvoja farmakološkog učinka.

Pojam receptora u farmakologiji:

1. Receptori određuju kvantitativne obrasce djelovanja lijeka

2. Receptori su odgovorni za selektivnost djelovanja lijeka

3. Receptori posreduju djelovanje farmakoloških antagonista

Koncept receptora temelj je ciljane primjene lijekova koji utječu na regulatorne, biokemijske procese i komunikacije.

Molekularna priroda receptora:

1. regulacijski proteini, posrednici djelovanja raznih kemijskih signala: neurotransmiteri, hormoni, autokoidi

2. enzimi i transmembranski prijenosni proteini (Na+, K+ ATPaza)

3. strukturni proteini (tubulin, citoskeletni proteini, stanična površina)

4. nuklearni proteini i nukleinske kiseline

Signalni mehanizmi djelovanja lijeka:

1) prodiranje u lipidima topivih liganada kroz membranu i njihov učinak na unutarstanične receptore.

2) signalna molekula se veže na izvanstaničnu domenu transmembranskog proteina i aktivira enzimsku aktivnost njegove citoplazmatske domene.

3) signalna molekula veže se za ionski kanal i regulira njegovo otvaranje.

4) signalna molekula se veže na receptor na površini stanice, koji je povezan s efektorskim enzimom preko G proteina. G protein aktivira drugog glasnika.

Vrste transmembranske signalizacije:

A) preko 1-TMS receptora sa i bez aktivnosti tirozin kinaze

B) preko 7-TMS receptora povezanih s G proteinom

B) kroz ionske kanale (ligandski, naponski, prazni spojevi)

Sekundarni posrednici: cAMP, Ca2+ ioni, DAG, IP3.

34. Fizikalno-kemijski i kemijski mehanizmi djelovanja ljekovitih tvari.

A) Fizikalno-kemijska interakcija s biosupstratom– neelektrolitsko djelovanje.

Glavni farmakološki učinci: 1) narkotik 2) opće depresivno 3) paralizirajuće 4) lokalno nadražujuće 5) membranolitičko djelovanje.

Kemijska priroda tvari: kemijski inertni ugljikovodici, eteri, alkoholi, aldehidi, barbiturati, plinoviti lijekovi

Mehanizam djelovanja je reverzibilna destrukcija membrana.

B) Kemijski(molekularno-biokemijski) mehanizam djelovanja lijekova.

Glavne vrste kemijskih interakcija s biosupstratom:

1. Slabe (nekovalentne, reverzibilne interakcije) (vodikove, ionske, monodipolne, hidrofobne).
2. Kovalentne veze (alkilacija).

Važnost nekovalentnih interakcija lijekova: učinak je nespecifičan, ne ovisi o kemijskoj strukturi tvari.

Važnost kovalentnih interakcija lijekova: djelovanje je specifično, kritično ovisi o kemijskoj strukturi, a ostvaruje se djelovanjem na receptore.

35. Termini i pojmovi kvantitativne farmakologije: učinak, učinkovitost, djelovanje, agonist (puni, djelomični), antagonist. Klinička razlika između pojmova djelovanja i učinkovitosti lijekova.

Učinak (odgovor)– kvantitativni prinos reakcije interakcije stanice, organa, sustava ili organizma s farmakološkim sredstvom.

Učinkovitost– mjera reakcije duž osi učinka – veličina odgovora biološkog sustava na farmakološki učinak; To je sposobnost lijeka da ima najveći mogući učinak za njega.. To je zapravo maksimalni učinak koji se može postići primjenom ovog lijeka. Numerički karakteriziran vrijednošću Emax. Što je veći Emax, to je veća učinkovitost lijeka

Aktivnost– mjera osjetljivosti na lijek duž koncentracijske osi, karakterizira afinitet (afinitet liganda za receptor), pokazuje koja je doza (koncentracija) lijeka sposobna izazvati razvoj standardnog učinka jednakog 50% maksimalno moguće za ovaj lijek. Numerički karakteriziran vrijednošću EC50 ili ED50. Što je veća aktivnost lijeka, to je niža njegova doza potrebna za reprodukciju terapijskog učinka.

Učinkovitost: 1=2>3

Aktivnost: 1>3>2

U kliničkom radu važnije je znati učinkovitost nego aktivnost, jer nas više zanima sposobnost lijeka da izazove određeni učinak u tijelu.

Agonist– ligand koji se veže na receptor i uzrokuje biološku reakciju, aktivaciju fiziološkog sustava. Potpuni agonist– maksimalan odziv, Djelomično– izazvati manju reakciju čak i kada su svi receptori zauzeti.

Antagonista– ligandi koji zauzimaju receptore ili ih mijenjaju na način da gube sposobnost interakcije s drugim ligandima, ali sami ne izazivaju biološku reakciju (blokiraju djelovanje agonista).

Konkurentski antagonisti– reverzibilno stupaju u interakciju s receptorima i time se natječu s agonistima. Povećanje koncentracije agonista može potpuno eliminirati učinak antagonista. Kompetitivni antagonist pomiče krivulju doza-učinak za agonist, povećava EC50 i ne utječe na Emax.

Nekompetitivni antagonisti– ireverzibilno mijenja afinitet receptora za agonist, često se ne događa vezanje s aktivnim mjestom receptora, povećanje koncentracije agonista ne eliminira učinak antagonista. Nekompetitivni antagonist smanjuje Emax, ne mijenja EC50, a krivulja doza-učinak je komprimirana u odnosu na okomitu os.

36. Kvantitativni obrasci djelovanja lijekova. Zakon opadajućeg odgovora bioloških sustava. Clarkov model i njegove posljedice. Opći prikaz odnosa koncentracija-učinak u normalnim i lognormalnim koordinatama.

Clark-Ariens model:

1. Interakcija između liganda (L) i receptora (R) je reverzibilna.

2. Svi receptori za određeni ligand su ekvivalentni i neovisni (njihova zasićenost ne utječe na druge receptore).

3. Učinak je izravno proporcionalan broju okupiranih receptora.

4. Ligand postoji u dva stanja: slobodan i vezan za receptor.

A) , gdje je Kd konstanta ravnoteže, Ke unutarnja aktivnost.

B) Budući da će, kada se broj liganada poveća, u nekom trenutku vremena svi receptori biti zauzeti, najveći mogući broj formiranih kompleksa ligand-receptor opisuje se formulom:

= [R] × (1)

Učinak je određen vjerojatnošću aktivacije receptora nakon vezanja na ligand, tj. njegovom intrinzičnom aktivnošću (Ke), stoga je E = Ke×. U tom slučaju učinak je maksimalan pri Ke=1, a minimalan pri Ke=0. Naravno, maksimalni učinak opisuje se relacijom Emax = Ke×, gdje je ukupan broj receptora za dati ligand

Učinak također ovisi o koncentraciji liganda na receptore [C], dakle

E = Emax (2)

Iz gornjih odnosa slijedi da je EC50=Kd

Emax je maksimalni učinak, Bmax je maksimalni broj vezanih receptora, EC50 je koncentracija lijeka pri kojoj se javlja učinak jednak polovici maksimuma, Kd je konstanta disocijacije tvari od receptora, pri kojoj 50% receptori su vezani.

Zakon opadajućeg odgovora odgovara paraboličnoj ovisnosti “koncentracija - učinkovitost”. Odgovor na niske doze lijekova obično se povećava izravno proporcionalno dozi. Međutim, kako se doza povećava, povećanje odgovora se smanjuje i na kraju se može postići doza pri kojoj nema daljnjeg povećanja odgovora (zbog zauzetosti svih receptora za dati ligand).

37. Promjena učinka lijekova. Postupna i kvantna procjena učinka, esencije i kliničke primjene. Mjere za kvantitativnu procjenu djelovanja i učinkovitosti lijekova u eksperimentalnoj i kliničkoj praksi.

Svi farmakološki učinci mogu se podijeliti u dvije kategorije:

A) Postupni (kontinuirani, integralni) učinci- takve učinke lijekova koji se mogu kvantitativno mjeriti (učinak antihipertenziva - visinom krvnog tlaka). Opisuju se postupnom "krivuljom doza-učinak" (vidi paragraf 36), na temelju koje se može procijeniti: 1) individualna osjetljivost na lijek 2) aktivnost lijeka 3) maksimalna učinkovitost lijeka

B) Kvantni efekti– takvi učinci lijekova koji su diskretna vrijednost, kvalitativni znak, tj. opisani su samo s nekoliko varijanti stanja (glavobolja nakon uzimanja analgetika postoji ili ne). Opisana je kvantna krivulja doza-učinak, gdje je zabilježena ovisnost manifestacije učinka u populaciji o dozi uzetog lijeka. Grafikon doza-odgovor ima kupolasti izgled i identičan je Gaussovoj krivulji normalne distribucije. Na temelju kvantne krivulje možete: 1) procijeniti populacijsku osjetljivost lijeka 2) zabilježiti prisutnost učinka pri danoj dozi 3) odabrati prosječnu terapijsku dozu.

Razlike između postupnih i kvantnih karakteristika doza-odgovor:

Kvantitativna procjena djelovanja i učinkovitosti lijeka provodi se na temelju konstruiranja krivulja doza-učinak i njihove naknadne procjene (vidi točku 35.)

38. Vrste djelovanja lijekova. Promjene u učinku lijekova nakon ponovljene primjene.

Vrste djelovanja lijekova:

1. Lokalno djelovanje- djelovanje tvari koje se javlja na mjestu aplikacije (anestetik - na sluznicu)

2. Resorptivno (sistemsko) djelovanje- djelovanje tvari koja se razvija nakon njegove apsorpcije, ulaska u opći krvotok, a zatim u tkiva. Ovisi o načinu primjene lijekova i njihovoj sposobnosti prodiranja bioloških barijera.

Uz lokalni i resorptivni učinak, lijekovi mogu imati i jedno i drugo Direktno, ili Refleks utjecaj:

A) izravan učinak – izravan kontakt s ciljnim organom (adrenalin na srce).

B) refleks - mijenjanje funkcije organa ili živčanih centara utjecajem na ekstero- i interoreceptore (senf flasteri kod patologija dišnog sustava refleksno poboljšavaju njihovu trofiku)

Promjene u djelovanju lijekova nakon ponovljene primjene:

1. Kumulacija– pojačan učinak zbog nakupljanja lijekova u tijelu:

a) materijalna kumulacija - nakupljanje djelatne tvari u organizmu (srčani glikozidi)

b) funkcionalna kumulacija – sve veće promjene u funkciji tjelesnih sustava (promjene u funkciji središnjeg živčanog sustava kod kroničnog alkoholizma).

2. Tolerancija (ovisnost) – Smanjena reakcija tijela na ponovljenu primjenu lijekova; da bi se povratio odgovor na lijek, on se mora davati u sve većim i većim dozama (diazepam):

A) prava tolerancija - promatra se i kod enteralne i kod parenteralne primjene lijeka i ne ovisi o stupnju njegove apsorpcije u krvotok. Temelji se na farmakodinamičkim mehanizmima ovisnosti:

1) desenzibilizacija - smanjenje osjetljivosti receptora na lijek (beta-adrenergički agonisti s dugotrajnom primjenom dovode do fosforilacije beta-adrenergičkih receptora, koji nisu u stanju odgovoriti na beta-adrenergičke agoniste)

2) Down-regulacija - smanjenje broja receptora za lijek (kod ponovljene primjene narkotičkih analgetika smanjuje se broj opioidnih receptora i potrebne su sve veće i veće doze lijeka da izazovu željeni odgovor). Ako lijek blokira receptore, tada mehanizam tolerancije na njega može biti povezan s up-regulacijom - povećanjem broja receptora za lijek (b-blokatori)

3) uključivanje kompenzacijskih regulacijskih mehanizama (kod ponovljene primjene antihipertenziva kolaps se javlja znatno rjeđe nego kod prve primjene zbog adaptacije baroreceptora)

B) relativna tolerancija (pseudotolerancija) - razvija se samo kada se lijek daje oralno i povezana je sa smanjenjem brzine i potpunosti apsorpcije lijeka

3. Tahifilaksija– stanje u kojem česta primjena lijeka uzrokuje razvoj tolerancije unutar nekoliko sati, ali je uz dovoljno rijetku primjenu lijeka njegov učinak u potpunosti očuvan. Razvoj tolerancije obično je povezan s iscrpljivanjem efektorskih sustava.

4. Ovisnost o drogi– neodoljiva želja da se uzme prethodno primijenjena tvar. Postoje psihičke (kokain) i fizičke (morfij) ovisnosti o drogama.

5. Preosjetljivost– alergijska ili druga imunološka reakcija na lijek pri ponovljenoj primjeni.

39. Ovisnost učinka lijekova na dob, spol i individualne karakteristike tijela. Značenje cirkadijurnih ritmova.

A) Od starosti: u djece i starijih osoba povećana je osjetljivost na lijekove (jer u djece postoji manjak mnogih enzima, poremećen rad bubrega, povećana propusnost krvno-moždane barijere, u starijoj dobi apsorpcija lijekova je sporija, metabolizam manje učinkovit , smanjena je brzina izlučivanja lijeka putem bubrega):

1. U novorođenčadi je smanjena osjetljivost na srčane glikozide, jer imaju više Na+/K+-ATPaza (mete glikozidnog djelovanja) po jedinici površine kardiomiocita. 2. Djeca imaju manju osjetljivost na sukcinilkolin i atrakurij, ali povećanu osjetljivost na sve ostale miorelaksanse. 3. Psihotropni lijekovi mogu izazvati abnormalne reakcije kod djece: psihostimulansi mogu povećati koncentraciju i smanjiti motoričku hiperaktivnost, lijekovi za smirenje, naprotiv, mogu izazvati tzv. netipično uzbuđenje.

1. Naglo se povećava osjetljivost na srčane glikozide zbog smanjenja broja Na+/K+-ATPaza. 2. Smanjuje se osjetljivost na beta-blokatore. 3. Osjetljivost na blokatore kalcijevih kanala raste, jer je baroreflex oslabljen. 4. Postoji atipična reakcija na psihotropne lijekove, slična reakciji djece.

B) S poda:

1) antihipertenzivi - klonidin, b-blokatori, diuretici mogu uzrokovati seksualnu disfunkciju kod muškaraca, ali ne utječu na funkcioniranje reproduktivnog sustava žena.

2) anabolički steroidi imaju veći učinak u tijelu žena nego u tijelu muškaraca.

U) Iz individualnih karakteristika tijela: nedostatak ili višak određenih enzima metabolizma lijekova dovodi do pojačanja ili smanjenja njihovog djelovanja (nedostatak pseudokolinesteraze u krvi - abnormalno produljeno opuštanje mišića kod primjene sukcinilkolina)

G) Od cirkadijurnih ritmova: promjena učinka lijeka na tijelo kvantitativno i kvalitativno ovisno o dobu dana (maksimalni učinak pri maksimalnoj aktivnosti).

40. Varijabilnost i varijabilnost djelovanja lijekova. Hipo- i hiperreaktivnost, tolerancija i tahifilaksija, preosjetljivost i idiosinkrazija. Razlozi varijabilnosti u djelovanju lijekova i racionalna strategija liječenja.

Varijabilnost odražava razlike između pojedinaca u odgovoru na određeni lijek.

Razlozi varijabilnosti u djelovanju lijeka:

1) promjena koncentracije tvari u području receptora - zbog razlika u brzini apsorpcije, njezine raspodjele, metabolizma, eliminacije

2) varijacije u koncentraciji liganda endogenog receptora - propranolol (β-blokator) usporava otkucaje srca kod osoba s povišenom razinom kateholamina u krvi, ali ne utječe na pozadinu otkucaja srca kod sportaša.

3) promjena u gustoći ili funkciji receptora.

4) promjene komponenti reakcije smještene distalno od receptora.

Racionalna terapijska strategija: propisivanje i doziranje lijekova, uzimajući u obzir gore navedene razloge varijabilnosti djelovanja lijekova.

Hiporesponzivnost– smanjenje učinka dane doze lijeka u usporedbi s učinkom koji se opaža kod većine pacijenata. Hiperreaktivnost– povećanje učinka dane doze lijeka u usporedbi s učinkom koji se opaža kod većine pacijenata.

Tolerancija, tahifilaksija, preosjetljivost – vidjeti dio 38

Idiosinkrazija- izopačena reakcija tijela na određeni lijek, povezana s genetskim karakteristikama metabolizma lijeka ili s individualnom imunološkom reaktivnošću, uključujući alergijske reakcije.

41. Procjena sigurnosti lijekova. Terapijski indeks i standardne sigurnosne granice.

Procjena sigurnosti provodi se na dvije razine:

A) pretklinički (dobivanje informacija o toksičnosti lijekova, učincima na reproduktivne funkcije, embriotoksičnosti i teratogenosti, dugoročnim učincima)

B) klinički (daljnja procjena učinkovitosti i sigurnosti lijekova)

Ako se nakon postizanja platoa učinka doza lijeka nastavi povećavati, tada će se nakon određenog vremena početi javljati njegov toksični učinak. Ovisnost toksičnog učinka o dozi (koncentraciji) lijeka iste je prirode kao i njegov blagotvorni učinak i može se opisati postupnim ili kvantnim krivuljama. Na tim se krivuljama također može odrediti vrijednost T.D.50 ili TC50– toksična doza (koncentracija) lijeka koja izaziva toksični učinak jednak 50% maksimalnog (za kvantnu krivulju – toksični učinak kod 50% pojedinaca u populaciji). Ponekad umjesto TD50 koriste indikator LD50 – smrtonosna doza, što uzrokuje smrt 50% objekata u populaciji.

Procjena sigurnosti lijekova karakterizira se na temelju stupnjevanih ili kvantnih krivulja doza-učinak i sljedećih pokazatelja:

A) Terapijski indeks– to je omjer između toksične i učinkovite doze lijeka koje izazivaju polumaksimalni učinak: TI=TD50/ED50. Što je vrijednost terapijskog indeksa veća, lijek je sigurniji.

B) Terapeutska širina (terapeutski prozor)– ovo je raspon doza između minimalne terapijske i minimalne toksične doze lijeka. To je ispravniji pokazatelj sigurnosti lijeka, jer omogućuje uzimanje u obzir stupnja povećanja nuspojava na krivulji doza-učinak.

U) Pouzdan faktor sigurnosti– ovo je omjer minimalne toksične doze i maksimalne učinkovite doze (FNB = TD1/ED99), pokazuje koliko se puta može prekoračiti terapijska doza lijeka bez opasnosti od razvoja intoksikacije (nuspojave).

G) Terapijski hodnik je raspon učinkovitih koncentracija lijeka u krvi koje se moraju stvoriti i održavati u tijelu kako bi se postigao željeni terapijski učinak.

42.46. Interakcije lijekova. Nekompatibilnost lijekova (budući da su problemi međusobno povezani, odaberite prema okolnostima)

Interakcija lijekova– to je promjena u težini i prirodi učinaka s istovremenom ili prethodnom uporabom nekoliko lijekova.

Razlozi neželjenih interakcija:

1) polifarmacija – 6 ili više lijekova daje 7 puta više nuspojava nego ako ih je manje od 6.

2) pogreške liječnika

3) kršenje režima doziranja

Obrazloženje kombinirane terapije:

1. Monoterapija nije dovoljno učinkovita.

2. Odsutnost etiotropne terapije za većinu bolesti, potreba za ljekovitim učincima na različite dijelove patogeneze

3. Polimorbiditet - što je osoba starija, ima više bolesti koje se javljaju istovremeno

4. Potreba za korekcijom neželjenih učinaka lijekova

5. Smanjenje broja termina i davanja lijekova (pogodnost za pacijenta, ušteda rada za zdravstvene radnike)

Vrste interakcije:

ja. Farmaceutska interakcija – Vrsta interakcije povezana s fizikalno-kemijskom reakcijom između lijekova tijekom procesa proizvodnje lijeka, čak i prije unošenja tih lijekova u ljudsko tijelo

A) tipične pogreške koje dovode do farmaceutske nekompatibilnosti: pisanje složenih recepata, nepravilno skladištenje, neuzimanje u obzir mogućnosti adsorpcije lijeka na površini plastike (organski nitrati)

B) problemi s infuzijskom terapijom: miješanje topljivih soli, derivata netopljivih slabih kiselina ili baza dovodi do njihovog taloženja; u tekućim oblicima doziranja srčani glikozidi i alkaloidi se hidroliziraju i AB se uništavaju; pH okoline (u alkalnoj sredini alkaloidi se talože)

C) preporuke: 1) Sve smjese je bolje pripremiti ex tempore 2) Najpouzdanije rješenje je s jednim lijekom 3) Sve otopine moraju se prije upotrebe provjeriti na prisutnost suspenzija 4) Interakcija može nastupiti bez vidljivih promjena u otopinama 5 ) Lijekove ne treba dodavati krvi i otopinama AA 6) U nedostatku posebnih uputa, lijekove treba otopiti u 5% otopini glukoze (pH 3,5-6,5), izotoničnoj otopini NaCl (pH 4,5-7,0).

Otopina glukoze stabilizirana s HCl nekompatibilna je s adrenalinom, benzilpenicilinom, apomorfinom, kanamicinom, vitaminom C, oleandomicinom i srčanim glikozidima. Srčani glikozidi su nekompatibilni s atropinom, papaverinom i platifilinom. AB su nekompatibilni s heparinom i hidrokortizonom. Vitamini skupine B međusobno su nekompatibilni, s vitaminima PP, C. Vitamin PP i C također su međusobno nekompatibilni.

Ne miješati s drugim lijekovima: fenotiazidom, klorpromazinom, barbituratima, pripravcima vitamina C, amfotericinom B, furosemidom, sulfadiazinom, aminofilinom, adrenergičkim agonistima.

II. Farmakološki– interakcija lijekova, koja se manifestira samo u ljudskom tijelu nakon njihove kombinirane uporabe

A) farmakokinetika

1) u fazi usisavanja.

Kada se umetnePo osinterakcija je određena:

1. kiselost sredine

2. izravna interakcija u gastrointestinalnom traktu

Tetraciklini u interakciji s kalcijem, aluminijem, željezom, magnezijem stvaraju kelatne komplekse. Kolestiramin ometa apsorpciju derivata kiseline, pripravaka kalcija, barvarina, digoksina, digitoksina, vitamina topivih u mastima, trimetoprima, klindamicina, cefaleksina, tetraciklina. Pripravci željeza bolje se apsorbiraju s vitaminom C. Slabije se apsorbiraju pripravci željeza s karbonatima i tetraciklinima.

3. gastrointestinalni motilitet

Usporavaju peristaltiku: neki antidepresivi, antihistaminici, fenotiazinski antipsihotici, narkotici, povećavaju apsorpciju digoksina, kortikosteroidi, antikoagulansi, smanjuju apsorpciju levodope. Jača peristaltiku i povećava gastrointestinalnu evakuaciju: metoklopramid, laksativi. Smanjuju apsorpciju lijekova: fenobarbital - griseofulvin, aspirin - indometacin i diklofenak, PAS - rifampicin.

Metode kontrole apsorpcije tijekom parenteralne primjene: lokalni anestetici + adrenalin + fenilefrin – smanjena je apsorpcija lokalnih anestetika

4. crijevna flora

5. promjena mehanizma usisavanja

2) prilikom raspodjele i polaganja:

1. izravna interakcija u krvnoj plazmi: gentamicin + ampicilin ili karbenicilin - smanjuju aktivnost gentamicina

2. kompetitivno premještanje iz veze s albuminom u krvnoj plazmi: indometacin, digitoksin, varfarin vezani su za proteine ​​krvi za 90-98%, dakle, udvostručenje slobodne frakcije lijekova znači naglo povećanje toksičnih učinaka; NSAIL-e zamjenjuju: varfarin, fenitoin, metotreksat.

Odrednice koje određuju klinički značaj ove interakcije:

ü Vd vrijednost (velika – nema problema, mala – moguće)

ü utjecaj jedne tvari lijeka na aktivnost transportnih mehanizama kroz mehanizme drugih lijekova: transport lijekova – inzulin, ACTH, angiotenzin, kinini itd. – povećava se ovisno o dozi; inzulin povećava koncentraciju izoniazida samo u plućima, a koncentraciju klopromazina samo u SMC.

3. istiskivanje iz vezanja s tkivnim proteinima: kinidin istiskuje digoksin + smanjuje izlučivanje putem bubrega, stoga povećava rizik od toksičnosti digoksina

3) u procesu metabolizma

Lijekovi mogu povećati ili smanjiti aktivnost citokroma P450 i njegovih enzima (etanol povećava aktivnost određenih izoenzima citokroma)

Inhibitori enzima koji često međusobno djeluju:

1. AB: ciprofloksacin, eritromicin, izoniazid, metronidazol

2. Kardiovaskularni lijekovi: amiodaron, diltiazem, kinidin, verapamil

3. Antidepresivi: fluoksetin, sertralen

4. Antisekretorni lijekovi: cimetidin, omeprazol

5. Antireumatici: alopurinol

6. Fungicidi: flukonazol, intrakanazol, ketokonazol, mikonazol

7. Antivirusni: indinavir, retonavir, sakvinavir

8. Ostalo: disulfiram, natrijev valproat

Lijekovi koji proizvode toksične učinke pri inhibiciji MAO: adrenomimetici, simpatomimetici, antiparkinsonici, narkotički analgetici, fenotiazini, sedativi, antihipertenzivni diuretici, hipoglikemici

4) U procesu uzgoja– više od 90% lijekova izlučuje se urinom.

Utjecaj na pH urina i stupanj ionizacije lijekova, njihovu lipofilnost i reapsorpciju

1. interakcija tijekom pasivne difuzije: dio lijeka se izlučuje nepromijenjen, dio lijeka se ionizira pri pH urina 4,6-8,2. Klinički je važna alkalizacija urina: trovanja acetilsalicilnom kiselinom ili fenobarbitalom, kod uzimanja sulfonamida (smanjuje rizik od kristalurije), uzimanja kinidina. Povećana kiselost urina: pojačano izlučivanje amfetamina (od praktičnog značaja za identifikaciju ovog lijeka kod sportaša)

2. interakcija tijekom razdoblja aktivnog transporta: probenecid + penicilin povećava trajanje kretanja penicilina, probenecid + salicilati - uklanja urikozurni učinak probenecida, penicilin + SA - smanjuje izlučivanje penicilina

Utjecaj sastava urina na izlučivanje lijekova:

Povišen šećer u mokraći - pojačano izlučivanje: vitamina C, kloramfenikola, morfija, izoniazida, glutationa i njihovih metabolita.

B) farmakodinamski – ovo je interakcija lijekova povezana s promjenom farmakodinamike jednog od njih pod utjecajem drugog (pod utjecajem hormona štitnjače povećava se sinteza b-adrenergičkih receptora u miokardu i učinak adrenalina na povećava se miokard).

Primjeri klinički značajnih neželjenih sinergističkih interakcija:

NSAID + Varvarin – povećan rizik od krvarenja

Alkohol + benzodiazepini – pojačavanje sedativnog učinka

ACE inhibitori + diuretici koji štede K+ – povećan rizik od hiperkalijemije

Verapamil + b-blokatori – bradikardija i asistolija

Alkohol je snažan induktor mikrosomalnih enzima, dovodi do razvoja tolerancije na lijekove (osobito anestetike i hipnotike), te povećava rizik od razvoja ovisnosti o drogama.

43. Interakcije lijekova. Antagonizam, sinergizam, njihove vrste. Priroda promjena u učinku lijekova (aktivnost, učinkovitost) ovisno o vrsti antagonizma.

Kod međudjelovanja lijekova mogu se razviti sljedeća stanja: a) pojačani učinci kombinacije lijekova b) oslabljeni učinci kombinacije lijekova c) nekompatibilnost lijekova

Jačanje učinaka kombinacije lijekova provodi se u tri opcije:

1) Zbrajanje učinaka ili aditivna interakcija– vrsta interakcije lijekova u kojoj je učinak kombinacije jednak jednostavnom zbroju učinaka svakog lijeka zasebno. To je 1+1=2 . Karakteristično za lijekove iz iste farmakološke skupine koji imaju zajednički cilj djelovanja (kiselinsko-neutralizirajuće djelovanje kombinacije aluminijevog i magnezijevog hidroksida jednako je zbroju njihovih kiselo-neutralizirajućih sposobnosti zasebno)

2) sinergizam - vrsta interakcije u kojoj je učinak kombinacije veći od zbroja učinaka svake od tvari uzetih zasebno. To je 1+1=3 . Sinergizam se može odnositi i na željene (terapeutske) i na neželjene učinke lijekova. Kombinirana primjena tiazidnog diuretika diklorotiazida i ACE inhibitora enalaprila dovodi do povećanja hipotenzivnog učinka svakog lijeka koji se koristi u liječenju hipertenzije. Međutim, istodobna primjena aminoglikozidnih antibiotika (gentamicin) i diuretika petlje furosemida uzrokuje naglo povećanje rizika od ototoksičnosti i razvoja gluhoće.

3) potenciranje - vrsta interakcije lijekova u kojoj jedan od lijekova, koji sam po sebi nema taj učinak, može dovesti do naglog povećanja učinka drugog lijeka. To je 1+0=3 (klavulanska kiselina nema antimikrobni učinak, ali može pojačati učinak b-laktamskog antibiotika amoksicilina jer blokira b-laktamazu; adrenalin nema lokalni anestetički učinak, ali kada se doda otopini ultrakaina, naglo produljuje njegov anestetički učinak usporavanjem apsorpcije anestetika s mjesta ubrizgavanja).

Učinci smanjenja Lijekovi kada se koriste zajedno nazivaju se antagonisti:

1) Kemijski antagonizam ili antidotizam– kemijska interakcija tvari međusobno uz stvaranje neaktivnih produkata (kemijski antagonist iona željeza deferoksamin, koji ih veže u neaktivne komplekse; protamin sulfat, čija molekula ima višak pozitivnog naboja – kemijski antagonist heparina, čija molekula ima višak negativnog naboja). Kemijski antagonizam je u osnovi djelovanja antidota (protuotrova).

2) Farmakološki (izravni) antagonizam- antagonizam izazvan višesmjernim djelovanjem 2 lijeka na iste receptore u tkivima. Farmakološki antagonizam može biti kompetitivan (reverzibilan) ili nekompetitivni (ireverzibilan):

A) kompetitivni antagonizam: kompetitivni antagonist se reverzibilno veže za aktivno središte receptora, tj. štiti ga od djelovanja agonista. Budući da je stupanj vezanja tvari na receptor proporcionalan koncentraciji te tvari, učinak kompetitivnog antagonista može se prevladati povećanjem koncentracije agonista. On će istisnuti antagonist iz aktivnog središta receptora i uzrokovati puni odgovor tkiva. Da. kompetitivni antagonist ne mijenja maksimalni učinak agonista, ali je potrebna veća koncentracija agonista za interakciju agonista s receptorom. Kompetitivni antagonist Pomiče krivulju doza-odgovor za agonist udesno u odnosu na početne vrijednosti i povećava EC50 za agonist bez utjecaja na E vrijednost Maks.

U medicinskoj praksi često se koristi konkurentski antagonizam. Budući da se učinak kompetitivnog antagonista može prevladati ako njegova koncentracija padne ispod razine agonista, tijekom liječenja kompetitivnim antagonistima potrebno je stalno održavati njegovu dovoljno visoku razinu. Drugim riječima, klinički učinak kompetitivnog antagonista ovisit će o njegovom poluživotu i koncentraciji punog agonista.

B) nekompetitivni antagonizam: nekompetitivni antagonist veže se gotovo nepovratno na aktivno središte receptora ili općenito stupa u interakciju s njegovim alosteričkim centrom. Stoga, koliko god se povećala koncentracija agonista, on nije u stanju istisnuti antagonist iz njegove veze s receptorom. Budući da se neki od receptora koji su povezani s nekompetitivnim antagonistom više ne mogu aktivirati , E vrijednostMaks smanjuje, ali se afinitet receptora za agonist ne mijenja, pa vrijednost EC50 ostaje ista. Na krivulji doza-odgovor, učinak nekompetitivnog antagonista pojavljuje se kao kompresija krivulje u odnosu na okomitu os bez njenog pomicanja udesno.

Shema 9. Vrste antagonizma.

A – kompetitivni antagonist pomiče krivulju doza-učinak udesno, tj. smanjuje osjetljivost tkiva na agonist bez promjene njegovog učinka. B – nekompetitivni antagonist smanjuje veličinu tkivnog odgovora (učinak), ali ne utječe na njegovu osjetljivost na agonist. C – opcija korištenja djelomičnog agonista na pozadini punog agonista. Kako se koncentracija povećava, djelomični agonist istiskuje puni agonist iz receptora i, kao rezultat toga, odgovor tkiva se smanjuje od maksimalnog odgovora na puni agonist do maksimalnog odgovora na djelomični agonist.

Nekompetitivni antagonisti rjeđe se koriste u medicinskoj praksi. S jedne strane, oni imaju nedvojbenu prednost, jer se njihov učinak ne može prevladati nakon vezanja na receptor, pa stoga ne ovisi ni o poluživotu antagonista niti o razini agonista u tijelu. Učinak nekompetitivnog antagonista bit će određen samo brzinom sinteze novih receptora. No, s druge strane, ako dođe do predoziranja ovim lijekom, bit će izuzetno teško ukloniti njegov učinak.

Natjecateljski antagonist	Nekompetitivni antagonist
Po strukturi sličan agonistu	Po strukturi se razlikuje od agonista
Veže se na aktivno mjesto receptora	Veže se na alosterično mjesto receptora
Pomiče krivulju doza-odgovor udesno	Pomiče krivulju doza-odgovor okomito
Antagonist smanjuje osjetljivost tkiva na agonist (EC50), ali ne utječe na maksimalni učinak (Emax) koji se može postići višom koncentracijom.	Antagonist ne mijenja osjetljivost tkiva na agonist (EC50), ali smanjuje unutarnju aktivnost agonista i maksimalni odgovor tkiva na njega (Emax).
Učinak antagonista može se poništiti visokom dozom agonista	Učinci antagonista ne mogu se poništiti visokom dozom agonista.
Učinak antagonista ovisi o omjeru doza agonista i antagonista	Učinak antagonista ovisi samo o njegovoj dozi.

Losartan je kompetitivni antagonist receptora angiotenzina AT1; remeti interakciju angiotenzina II s receptorima i pomaže u snižavanju krvnog tlaka. Učinak losartana može se prevladati primjenom visoke doze angiotenzina II. Valsartan je nekompetitivni antagonist za te iste AT1 receptore. Njegov se učinak ne može prevladati ni primjenom visokih doza angiotenzina II.

Od interesa je interakcija koja se odvija između potpunih i djelomičnih agonista receptora. Ako koncentracija punog agonista premašuje razinu djelomičnog agonista, tada se opaža maksimalni odgovor u tkivu. Ako se razina djelomičnog agonista počne povećavati, istiskuje puni agonist iz vezanja na receptor i odgovor tkiva počinje se smanjivati ​​od maksimuma za puni agonist do maksimuma za djelomični agonist (tj. razina na kojoj se zauzima sve receptore).

3) Fiziološki (neizravni) antagonizam– antagonizam povezan s utjecajem 2 lijeka na različite receptore (mete) u tkivima, što dovodi do međusobnog slabljenja njihovog učinka. Na primjer, uočen je fiziološki antagonizam između inzulina i adrenalina. Inzulin aktivira inzulinske receptore, zbog čega se povećava transport glukoze u stanicu i smanjuje razina glikemije. Adrenalin aktivira b2-adrenergičke receptore u jetri i skeletnim mišićima te potiče razgradnju glikogena, što u konačnici dovodi do povećanja razine glukoze. Ova vrsta antagonizma često se koristi u hitnoj skrbi pacijenata s predoziranjem inzulinom koje je dovelo do hipoglikemijske kome.

44. Nuspojave i toksični učinci lijekova. Teratogeni, embriotoksični, mutageni učinci lijekova.

Nuspojave– oni učinci koji se javljaju pri uporabi tvari u terapijskim dozama i čine spektar njihova farmakološkog djelovanja (analgetik morfin u terapijskim dozama izaziva euforiju) mogu biti primarni i sekundarni:

A) primarne nuspojave - kao izravna posljedica utjecaja ovog lijeka na određeni supstrat (hiposalivacija pri uporabi atropina za uklanjanje bradiaritmije)

B) sekundarne nuspojave - neizravno nastale nuspojave (AB, potiskujući normalnu mikrofloru, mogu dovesti do superinfekcije)

Toksični učinci– nuspojave koje se javljaju kod određenog lijeka kada on izađe iz terapijskog raspona (predoziranje lijekom)

Selektivnost djelovanja lijeka ovisi o njegovoj dozi. Što je veća doza lijeka, on postaje manje selektivan.

Teratogeni učinak– sposobnost lijeka da, kada se propisuje trudnici, izazove anatomske abnormalnosti fetalnog razvoja (talidomid: fokomelija, lijekovi protiv blastoma: višestruki defekti)

Embriotoksični učinak– štetni učinci koji nisu povezani s poremećenom organogenezom u prva tri mjeseca trudnoće. Pojavljuje se u kasnijoj fazi Fetotoksični učinak.

Mutageni učinak lijekova– oštećenje spolne stanice i njezinog genetskog aparata lijekovima, što se očituje promjenom genotipa potomstva (adrenalin, citostatici).

Kancerogeno djelovanje lijekova– sposobnost nekih lijekova da induciraju karcinogenezu.

45. Medicinski i socijalni aspekti borbe protiv ovisnosti o drogama, narkomanije i alkoholizma. Koncept zlouporabe supstanci.

« Malo je vjerojatno da će čovječanstvo u cjelini ikada uspjeti bez umjetnog raja. Većina muškaraca i žena vodi toliko bolan život, koji je u najboljem slučaju toliko monoton, jadan i ograničen, da je želja da se od njega “maknu”, da se isključe barem na nekoliko trenutaka, bila i uvijek je bila jedna od glavnih Zhela Niy duša"(Huxley, djelo "Vrata percepcije")

1) Ovisnost o drogi– psihičko i/ili tjelesno stanje koje je posljedica djelovanja droga na organizam, a karakterizirano je specifičnim reakcijama u ponašanju, teško prevladanom željom za opetovanim uzimanjem droga radi postizanja posebnog psihičkog učinka ili izbjegavanja nelagode u odsutnost lijekova u tijelu. Ovisnost o drogama karakterizira:

A) Psihološka ovisnost– razvoj emocionalnog distresa pri prestanku uzimanja droga. Osoba se osjeća prazno, pada u depresiju, osjeća strah, tjeskobu, a ponašanje postaje agresivno. Svi ovi psihopatološki simptomi nastaju na pozadini misli o potrebi ubrizgavanja droga koje su uzrokovale ovisnost. Želja za uzimanjem droge može varirati od jednostavne želje do strastvene žeđi za uzimanjem droge, koja apsorbira sve druge potrebe i pretvara se u smisao čovjekova života. Smatra se da se psihička ovisnost razvija kada osoba postane svjesna da može postići optimalno blagostanje isključivo uzimanjem droga. Osnova psihičke ovisnosti je uvjerenje osobe u učinak lijeka (u literaturi su opisani slučajevi razvoja psihičke ovisnosti o placebu).

B) Fizička ovisnost– kršenje normalnog fiziološkog stanja tijela, koje zahtijeva stalnu prisutnost lijekova u njemu za održavanje stanja fiziološke ravnoteže. Prekid uzimanja lijeka uzrokuje razvoj specifičnog kompleksa simptoma - apstinencijskog sindroma - kompleksa mentalnih i neurovegetativnih poremećaja u obliku disfunkcije u smjeru suprotnom od onoga koji je karakterističan za djelovanje (morfij uklanja bol, depresira respiratorni centar, sužava zjenice, uzrokuje zatvor; tijekom apstinencije pacijent osjeća nesnošljivu bol, učestalo bučno disanje, proširene zjenice i razvija se uporan proljev)

U) Tolerancija. Tolerancija na lijekove koji uzrokuju ovisnost o drogama često je križne prirode, tj. javlja se ne samo na određeni kemijski spoj, već i na sve strukturno slične spojeve. Na primjer, u bolesnika s ovisnošću o morfiju razvija se tolerancija ne samo na njega, već i na druge opioidne analgetike.

Za razvoj ovisnosti o drogama nije nužan uvjet postojanje sva 3 kriterija; Tablica 3 prikazuje glavne vrste ovisnosti o drogama i njihove sastavnice.

Opioidi, barbiturati i alkohol izazivaju jaku fizičku i psihičku ovisnost i toleranciju. Anksiolitici (diazepam, alprazolam) uglavnom uzrokuju psihičku ovisnost.

2) Ovisnost o drogama (ovisnost o drogama)– riječ je o izrazito teškom obliku ovisnosti o drogama, kompulzivnoj uporabi droga, koju karakterizira sve veća, neodoljiva privlačnost prema uzimanju te droge, povećavanju njezine doze. Kompulzivnost nagona znači da potreba za davanjem lijeka dominira pacijentom nad svim ostalim (čak i vitalnim) potrebama. Sa stajališta ove definicije, žudnja za morfinom je ovisnost o drogama, dok je žudnja za nikotinom ovisnost o drogama.

3) Ovisnost o medicini– karakterizira manje intenzivnu želju za uzimanjem lijekova, kada odbijanje lijeka izaziva samo osjećaj blage nelagode, bez razvoja fizičke ovisnosti ili potpune slike psihičke ovisnosti. Da. ovisnost pokriva onaj dio ovisnosti o drogama koji ne potpada pod definiciju ovisnosti o drogama. Na primjer, gore spomenuta ovisnost o nikotinu je oblik ovisnosti.

4) Zlouporaba droga– neovlaštena uporaba droga u dozama i na načine koji se razlikuju od prihvaćenih medicinskih ili društvenih standarda u određenoj kulturi i vremenu. Da. zlouporaba droga pokriva samo društvene aspekte uporabe droga. Primjer zloporabe je korištenje anaboličkih steroida u sportu ili za poboljšanje tjelesne građe od strane mladih muškaraca.

5) Alkoholizam– kronična zlouporaba alkohola (etilni alkohol), koja s vremenom dovodi do oštećenja niza organa (jetre, probavnog trakta, središnjeg živčanog sustava, kardiovaskularnog sustava, imunološkog sustava) te je praćena psihičkom i fizičkom ovisnošću.

6) Zlouporaba supstanci– kronična zlouporaba raznih droga (uključujući droge, alkohol, halucinogene), koja se očituje raznim psihičkim i somatskim poremećajima, poremećajima ponašanja i socijalnom degradacijom.

Liječenje ovisnosti o drogama težak i nezahvalan zadatak. Do sada nije stvorena učinkovita tehnika koja bi osigurala uspjeh liječenja u više od 30-40% bolesnika. Postizanje zapaženijih rezultata moguće je samo uz punu suradnju napora bolesnika, liječnika i društvene sredine u kojoj se oboljeli nalazi (načelo dobrovoljnosti i individualnosti). Suvremene metode temelje se na sljedećim načelima:

ü psihoterapijske i radne terapijske metode;

ü grupno liječenje i rehabilitacija (društva anonimnih alkoholičara, ovisnika o drogama)

ü postupno ili naglo ukidanje lijeka tijekom terapije detoksikacije

ü provođenje supstitucijske terapije (zamjena lijekova sporim i dugodjelujućim analozima uz njihovo naknadno ukidanje; npr. tzv. program metadonske supstitucijske terapije za ovisnike o heroinu)

ü liječenje specifičnim antagonistima (nalokson i naltrekson) ili senzibilizirajućim agensima (teturam)

ü neurokirurške metode kriodestrukcije cingularnog girusa i hipokampusa

47. Vrste farmakoterapije. Deontološki problemi farmakoterapije.

Farmakoterapija (PT) – skup metoda liječenja temeljenih na uporabi lijekova. Glavne vrste TF:

1. etiotropna PT – korekcija i otklanjanje uzroka bolesti (AB za zarazne bolesti)

2. patogenetski FT – utjecaj na mehanizam razvoja bolesti (ACE inhibitori za hipertenziju)

3. simptomatska PT – otklanjanje simptoma bolesti kada je nemoguće utjecati na njezin uzrok ili patogenezu (NSAID za influencu)

4. nadomjesna PT – primjena lijekova za nedostatak prirodnih biološki aktivnih tvari (inzulin za dijabetes)

5. preventivna PT (cjepiva, serumi, acetilsalicilna kiselina za ishemijsku bolest srca)

Odnos društva prema drogama u sadašnjoj fazi 1) želja za dobivanjem dobrobiti bez rizika 2) nada u čudo, prevelika očekivanja 3) nerazumijevanje rizika od uporabe droga 4) ogorčenje i „ogorčenje pravednika”, ishitrene procjene lijekova 5) želja za nabavom novih lijekova

Odnos liječnika prema lijekovima: terapijski optimizam (nada u lijekove kao moćnu komponentu terapije), terapijski nihilizam (negiranje novih lijekova, pridržavanje određenih lijekova, nepovjerenje prema novim lijekovima)

Komplijansa (pridržavanje) pacijenta liječenju: 1) razumijevanje uputa liječnika i ciljeva liječenja 2) želja za striktnim pridržavanjem uputa liječnika.

Trenutno u svijetu postoji oko 100.000 lijekova, više od 4.000 registrirano je u Republici Bjelorusiji, od kojih je oko 300 vitalnih lijekova. Proučavanje farmakologije pomaže vam da se izbjegnete utapanje u moru lijekova.

48. Temeljna načela liječenja i prevencije trovanja lijekovima. Protuotrovna terapija.

Klasifikacija otrovnih tvari (OS):

1. Po pripadnosti određenim klasama kemijskih spojeva: barbiturati, benzodiazepini, cijanidi.

2. Prema podrijetlu: nebiološke prirode (kiseline, lužine, soli teških metala), otrovni otpadni produkti nekih mikroba (botulinum toksin), biljnog podrijetla (alkoloidi, glikozidi), životinjskog podrijetla (otrovi zmija, pčela)

3. Prema stupnju toksičnosti: a) izrazito toksični (DL50< 1 мг/кг) б) высоко токсические (1-50) в) сильно токсические (50-500) г) умеренно токсические (500-5000) д) мало токсические (5000-15000) е) практически нетоксические (> 15.000)

4. Prema toksikološkom učinku: a) živčano-paralitički (bronhospazam, gušenje) b) kožno-resorptivni c) općetoksični (hipoksične konvulzije, koma, paraliza) d) gušljivi e) suzni i nadražajni f) psihotropni (poremećena mentalna aktivnost). , svijest)

5. Ovisno o području primarne uporabe: industrijski otrovi, pesticidi, kućni otrovi, kemijska bojna sredstva, ljekovite tvari.

6. Ovisno o toksičnosti lijeka: Lista A - lijekovi čije se propisivanje, uporaba, doziranje i čuvanje, zbog visoke toksičnosti, moraju provoditi s velikom pažnjom. Ovaj popis također uključuje lijekove koji uzrokuju ovisnost o drogama; Lista B - lijekovi čije se propisivanje, uporaba, doziranje i čuvanje moraju provoditi s oprezom zbog mogućih komplikacija pri primjeni bez nadzora liječnika.

Selektivno toksično djelovanje lijekova.

A) kardiotoksični: srčani glikozidi, pripravci kalija, antidepresivi

B) neurotoksični: psihofarmakološki agensi, hidroksikinolini, aminoglikozidi

C) hepatotoksični: tetraciklini, kloramfenikol, eritromicin, paracetamol

D) nefrotoksični: vankomicin, aminoglikozidi, sulfonamidi

D) gastroenterotoksični: steroidni protuupalni lijekovi, NSAIL, rezerpin

E) hematotoksični: citostatici, kloramfenikol, sulfonamidi, nitrati, nitriti

G) pneumotoksični

Toksikokinetika – proučava apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje lijekova uzetih u toksičnim dozama.

Unos otrovnih tvari u organizam moguć je a) enteralno b) parenteralno. Brzina i potpunost apsorpcije odražava brzinu razvoja toksičnog učinka i njegovu težinu.

Distribucija u tijelu: Vd=D/Cmax – stvarni volumen u kojem je otrovna tvar raspoređena u tijelu. Vd > 5-10 l/kg – OM se teško uklanja (antidepresivi, fenotiazini). Vd< 1 л/кг – ОВ легче удалить из организма (теофиллин, салицилаты, фенобарбитал).

Predozirati– promjene u farmakokinetičkim procesima: topljivost, vezanje s proteinima, metabolizam ® značajan porast slobodne frakcije lijekova ® toksični učinak.

S povećanjem koncentracije lijeka kinetika prvog reda prelazi u kinetiku nultog reda.

Toksigeni stadij je detoksikacijska terapija, somatogeni stadij je simptomatska terapija.

Toksikodinamika . Glavni mehanizmi toksičnog djelovanja:

A) posrednik: izravni (vrsta kompetitivne blokade - FOS, psihomimetici) i neizravni (aktivatori ili inhibitori enzima)

B) interakcija s biomolekulama i unutarstaničnim strukturama (hemolitičke tvari)

B) metabolizam prema vrsti letalne sinteze (etilni alkohol, tiofos)

D) enzimski (zmijski otrovi i sl.)

Vrste djelovanja: lokalno, refleksno, resorptivno.

Klasifikacija otrovanja:

1. Etiopatogenetski:

a) slučajno (samoliječenje, pogrešno uzimanje)

b) namjerni (u svrhu samoubojstva, ubojstva, dovođenja u bespomoćno stanje žrtve)

2. Klinički:

a) ovisno o brzini razvoja trovanja: akutno (primjena toksične doze tvari jednokratno ili u kratkom vremenskom razmaku), subakutno (sporo razvijanje kliničke slike nakon jedne doze), kronično

b) ovisno o manifestaciji glavnog sindroma: oštećenje CVS-a, oštećenje DS-a itd.

c) ovisno o težini stanja bolesnika: laka, srednje teška, teška, izrazito teška

3. Nozološki: uzima u obzir naziv lijeka, naziv skupine tvari

Opći mehanizam smrti uslijed trovanja:

A) poraz kardiovaskularnog sustava:

1) sniženi krvni tlak, periferna vaskularna hipovolemija, kolaps, bradija ili tahikardija (triciklički antidepresivi, beta blokatori, blokatori kalcijevih kanala)

2) aritmije (ventrikularna tahikardija, fibrilacija - triciklički antidepresivi, teofilin, amfetamin)

B) oštećenje središnjeg živčanog sustava: stupor, koma ® respiratorna depresija (lijekovi, barbiturati, alkohol, hipnosedativi)

B) grčevi, mišićna hiperreaktivnost i ukočenost ® hipertermija, mioglobinurija, zatajenje bubrega, hiperkalemija

Toksikološka trijada:

1) trajanje primjene, doza i anamneza tvari ®.

2) procjena stanja svijesti na temelju simptoma: disanje, krvni tlak, tjelesna temperatura

3) laboratorijski podaci

Osnovni principi liječenja:

ja Prva pomoć: umjetno disanje, masaža srca, antišok terapija, praćenje ravnoteže vode i elektrolita

II. Usporena apsorpcija i uklanjanje neapsorbiranih tvari iz tijela:

Cilj: prekinuti kontakt s agentom

1. Parenteralni put:

a) kroz pluća:

1) zaustaviti udisanje

2) iritanti (amonijev alkohol, formaldehid) ® pojačavaju aktivne pokrete, griju, daju kisik i sredstva protiv pjenjenja (amonijačni alkohol ima ocat protiv pjenjenja, a formaldehid ima razrijeđenu otopinu amonijaka)

b) preko kože: isprati s puno tople vode sa sapunom ili deterdžentom, specifični antidoti, neutralizacija i prestanak izlaganja kemijskim agensima na koži (FOS: isprati vodom, ukloniti 10-15% amonijakom ili 5-6 % otopina natrijevog bikarbonata s vodom; fenolkrezol: biljno ulje ili etilen glikol, ali ne vazelin, KMNO4: 0,5-1 % otopina askorbinske kiseline ili jednaki volumeni 3 % vodikovog peroksida i 3 % otopine octene kiseline, CCl4, terpentin, benzin : topla voda sa sapunom)

c) kod injiciranja u ekstremitet: stezaljka iznad mjesta injiciranja

d) u slučaju kontakta s očima: ispirati toplom fiziološkom otopinom ili mlijekom 10-20 minuta, ukapati lokalni anestetik; Ako je izložen kiselinama ili alkalijama, ne može se neutralizirati. Potrebna je konzultacija s oftalmologom.

2. Enteralni put: osloboditi želudac od OM, ubrzati pasažu

a) uklanjanje agensa:

1) prethodno popiti vodu. Ne smijete uzimati mlijeko (iznimka – kaustične otrovne tvari) i etanol (izuzetak – metanol).

2) povraćanje - indicirano uglavnom kod trovanja velikim tabletama ili kapsulama koje ne mogu proći kroz cijev. Može se izazvati refleksno ili emeticima (NaCl: 1 žlica na 1 čašu vode; ipecac sirup: odrasli 2 žlice, djeca 2 žličice; senf: 1-2 žličice na čašu vode; apomorfin: 5-10 mg/kg supkutano, osim za djecu mlađu od 5 godina). Ne izazivati ​​povraćanje nakon uzimanja: organskih otapala - opasnost od udisanja, deterdženata - pjenjenja, grčeva - opasnost od aspiracije, kaustičnih tvari - oštećenja jednjaka)

3) ispiranje želuca na sondu je hitna i obavezna mjera. Želudac se ispire ako od trovanja nije prošlo više od 4-6 sati, ponekad i do 10 sati; u slučaju trovanja acetilsalicilnom kiselinom - nakon 24 sata. Bolesnik je prethodno intubiran cjevčicom s manšetom na napuhavanje: u komatoznom stanju bez kašlja i laringealnog refleksa. Želudac se ispire vodom ili fiziološkom otopinom na 30°C, postupak traje 4 sata ili više. Na kraju pranja - aktivni ugljen i natrijev sulfat.

b) smanjenje apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta: aktivni ugljen oralno nakon pražnjenja želuca + natrijev ili magnezijev sulfat. Značajke mjera za smanjenje apsorpcije:

1) organska otapala: ne izazivati ​​povraćanje, ispiranje želuca nakon intubacije, aktivni ugljen + vazelin

2) deterdženti: ne izazivati ​​povraćanje i isprati želudac, morate dati puno vode + sredstva protiv pjenjenja (simetikon)

3) kiseline i lužine: ne možete izazvati povraćanje; jedina indikacija za davanje mlijeka je ispiranje želuca kroz cjevčicu namazanu biljnim uljem nakon primjene narkotičkog analgetika. Za trovanje kiselinom - antacidi, za trovanje lužinama - limunska ili octena kiselina.

III. Uklanjanje apsorbiranih kemijskih tvari iz tijela

a) forsirana diureza (uvjeti: dovoljna bubrežna prokrvljenost i glomerularna filtracija; uliti i izbaciti 20-25 litara u 24 sata)

b) peritonealna hemodijaliza

c) hemosorpcija

d) zamjenska transfuzija krvi

e) prisilna hiperventilacija

IV. Simptomatsko liječenje funkcionalnih poremećaja.

Antidoti: 1) toksikotropni - vežu, neutraliziraju i sprječavaju apsorpciju agenasa: djeluju na principu aktivnog ugljena, djeluju na kemijskom principu (unitiol, penicilamin, pentacin)

2) toksikokinetički – ubrzavaju biotransformaciju kemijskih tvari (trimedoksim bromid, natrijev tiosulfat, etanol, AO)

3) farmakološki – atropin, nalokson

4) imunološki protuotrovi

Unitiol, sukcimer – veže teške metale, metaloide, srčane glikozide. Esmolol veže teofilin i kofein. Kalcijev trinatrijev pentotat – tvori komplekse s dvovalentnim i trovalentnim metalima.

49. Recept i njegova struktura. Opća pravila za pisanje recepta. Državna regulativa pravila propisivanja i izdavanja lijekova.

Recept- to je pisani zahtjev liječnika ljekarniku sa zahtjevom za izdavanje lijeka u određenom obliku i dozi, uz naznaku načina njegove primjene.

Recept ima sljedeće dijelove:

1. Inscriptio – naslov, natpis. Ovdje se upisuje datum izdavanja recepta, prezime, inicijali i godine pacijenta, prezime i inicijali liječnika.

2. Invocatio - kontaktiranje ljekarnika. Izraženo riječju "Recept" (uzeti) ili kraticom (Rp.)

3. Designatio materiarum – oznaka ili naziv lijekova s ​​naznačenim dozama. U složenom receptu ljekovite tvari su navedene u određenom nizu. Najprije je naznačena glavna ljekovita tvar (baza). Zatim pišu adjuvane. Nakon toga se navode sastojci koji ispravljaju okus, miris i boju lijeka (corrigens). Posljednje se pišu tvari koje lijeku daju određeni oblik doziranja (constituens).

4. Subscriptio – recept (uputa) ljekarniku. Ovdje su navedeni oblik doziranja, farmaceutski postupci potrebni za njegovu proizvodnju i broj izdanih doza lijeka.

5. Signatura - upute bolesniku o primjeni lijeka.

6. Subscriptio medici – potpis liječnika koji je napisao recept, njegov osobni pečat.

Adresa liječnika farmaceutu, naziv lijekova koji se nalaze na receptu, naziv oblika doziranja i priroda farmaceutskih radnji ispisani su latinicom. Nazivi lijekova i botanički nazivi biljaka pišu se velikim slovom. Recept za pacijenta je napisan na ruskom ili nacionalnom jeziku.

Opća pravila za pisanje recepta:

1. Recept se ispisuje na posebnom obrascu, ovisno o lijeku koji se propisuje, čistim rukopisom, tintom ili kemijskom olovkom bez korekcija.

2. Na receptu se upisuje datum, mjesec, godina, prezime, ime, patronim i dob bolesnika, prezime, ime i patronimik liječnika. Zatim dolazi tekst recepta, koji navodi nazive tvari uključenih u recept u genitivnom slučaju, s naznakom njihove količine

3. Jedinica mase u receptima je gram ili ED.

4. Ako je najveća doza otrovnih i jakih tvari prekoračena, to se potvrđuje riječima

5. Recept se potvrđuje potpisom i osobnim pečatom liječnika

U Republici Bjelorusiji postoji državna regulativa pravila za propisivanje i izdavanje lijekova.

50. Pravila za propisivanje otrovnih, opojnih i jakih lijekova.

Lista A uključuje lijekove čije se propisivanje, uporaba, doziranje i čuvanje zbog visoke toksičnosti moraju provoditi s velikom pažnjom. Ovaj popis također uključuje lijekove koji uzrokuju ovisnost o drogama.

Lista B uključuje lijekove čije se propisivanje, uporaba, doziranje i čuvanje moraju provoditi s oprezom zbog mogućih komplikacija pri uporabi bez nadzora liječnika.

Za otrovne i jake lijekove utvrđene su najveće pojedinačne i dnevne doze. Ove doze su namijenjene odraslim osobama starijim od 25 godina. Pri preračunavanju doza za osobe starije od 60 godina uzima se u obzir dobna osjetljivost na različite skupine lijekova. Doze lijekova koji deprimiraju središnji živčani sustav, kao i srčanih glikozida i diuretika, smanjuju se za 50%, doze drugih toksičnih i jakih lijekova smanjuju se na 2/3 doze za odrasle. Doze AB, sulfonamida i vitamina obično su iste za sve dobne skupine, počevši od 25 godina.

1. Opojne droge (lista A) propisuju se na recept obrascu 2. Jedan obrazac – jedan lijek. Mora postojati: potpis i pečat ordinirajućeg liječnika, potpis glavnog liječnika zdravstvene ustanove i okrugli pečat zdravstvene ustanove.

2. Otrovni lijekovi (lista A), jaki lijekovi (lista B) propisuju se na obrascu recepta, obrazac 1. Mora postojati potpis i osobni pečat liječnika, pečat zdravstvene ustanove.

51. Kontrolirani lijekovi. Lijekovi koji se izdaju na recept.

Narkotici, otrovne i jake droge su pod kontrolom (vidi klauzulu 20)

A) Lijekovi koji nisu registrirani u Republici Bjelorusiji i nisu odobreni za službenu uporabu

B) Lijekovi na zahtjev bolesnika i njegove rodbine bez pregleda bolesnika i postavljanja dijagnoze

C) recepte za opojne droge za injekcije, anestetik eter, kloretil, pentamin, fluorotan, natrijev hidroksibutirat u ampulama, litijev hidroksibutirat, barijev sulfat za fluoroskopiju.

52. Farmakokinetički modeli (jednokomorni i dvokomorni), kvantitativne zakonitosti apsorpcije i eliminacije lijekova.

Model s jednom komorom.

Cijelo tijelo je jedna homogena posuda. Pretpostavke:

1) uspostavlja se brzi dinamički razvoj između sadržaja lijeka u krvotoku i njegove koncentracije u ekstravaskularnim tkivima

2) Lijek se brzo i ravnomjerno raspoređuje po cijelom volumenu krvi

3) Eliminacija lijekova podliježe kinetici prvog reda: brzina smanjenja sadržaja lijeka u krvi proporcionalna je njegovoj koncentraciji

Ako mehanizmi za eliminaciju lijeka (biotransformacija jetre, bubrežna sekrecija) nisu zasićeni nakon primjene terapijske doze, logaritamski normalni grafikon koncentracija u plazmi tijekom vremena bit će linearni.

Nagib lognormalna os – Kel, gdje je Kel konstanta brzine eliminacije i ima dimenziju vrijeme-1. Vrijednost C0 dobiva se ekstrapolacijom grafa na sjecište s osi y. Koncentracija lijeka u plazmi(Ct) u bilo kojem trenutku t nakon unošenja u tijelo je:

Ln Ct = Ln C0 – kt. Konstanta eliminacije Kel, Vd i ukupni klirens (CL) povezani su prema: CL = k × Vd

Dvokomorni model.

Često, nakon što lijek uđe u tijelo, nije moguće brzo postići ravnotežu između sadržaja lijeka u krvi i njegove koncentracije u ekstravaskularnoj tekućini. Tada se smatra da se u ukupnosti tkiva i bioloških tekućina tijela mogu razlikovati dvije komore koje se razlikuju po stupnju pristupačnosti za prodiranje lijekova. Središnja komora uključuje krv (često s intenzivno prokrvljenim organima - jetra, bubrezi), periferna komora uključuje intersticijsku tekućinu unutarnjih organa i tkiva.

Rezultirajući grafikon prikazuje početni Faza distribucije ( Vrijeme potrebno da lijek postigne ravnotežno stanje između središnje i periferne komore i sljedeći spori Faza eliminacije Prva narudžba.

Vrijednost C0 dobiva se ekstrapolacijom Faze eliminacije dok se ne presječe s osi ordinata. C0 se koristi za izračunavanje volumena distribucije i konstante eliminacije. Formule za izračun Ct i Cl dane za model s jednim odjeljkom također se primjenjuju tijekom faze eliminacije za lijekove koji ispunjavaju uvjete modela s dva odjeljka.

53. Selektivnost i specifičnost djelovanja lijekova. Terapeutski, popratni i toksični učinci lijekova, njihova priroda iz perspektive koncepta receptora. Terapeutska strategija za borbu protiv nuspojava i toksičnih učinaka lijekova.

Specifičnost- to je kada se lijek veže na strogo specifičnu vrstu receptora.

Selektivnost- to je kada se lijek može točnije od drugih vezati za jednu ili više vrsta receptora.

Poželjnije je koristiti termin selektivnost jer je malo vjerojatno da se bilo koja molekula lijeka može vezati samo na jednu vrstu receptorske molekule, budući da je broj potencijalnih receptora u svakom pacijentu astronomski.

Terapeutski učinak- glavni željeni farmakološki učinak koji se očekuje od danog farmakološkog lijeka.

Nuspojave– oni učinci koji se javljaju kada se tvari koriste u terapijskim dozama i čine spektar njihova farmakološkog djelovanja.

Toksični učinci– nuspojave koje se javljaju kod određenog lijeka kada on izađe iz terapijskog raspona.

Odnosi između terapijskih i toksičnih učinaka lijekova na temelju analize receptorsko-efektorskih mehanizama:

1) terapijski i toksični učinci posredovani istim receptor-efektorskim mehanizmom (prazosin djeluje kao alfa-selektivni antagonist na vaskularne SMC receptore i ima hipotenzivni učinak kod esencijalne hipertenzije, ali s velikom dozom pacijent može doživjeti posturalnu hipotenziju)

2) terapijski i toksični učinci posredovani identičnim receptorima, ali različitim tkivima ili različitim efektorskim putovima (srčani glikozidi se koriste za povećanje kontraktilnosti miokarda, istovremeno remete funkciju gastrointestinalnog trakta i vida zbog blokade Na+/K+ -ATPaza stanične membrane)

3) terapijski i toksični učinci posredovani različitim vrstama receptora (npr. norepinefrin ima hipertenzivni učinak putem a1-Ar, ali istovremeno uzrokuje tahikardiju putem b1-Ar)

Terapijska strategija za suzbijanje terapijskih i nuspojava lijekova:

1. Lijekove uvijek treba davati u najnižoj dozi koja proizvodi prihvatljiv terapijski učinak

2. Smanjenje doze jednog lijeka propisivanjem drugog lijeka sa sličnim učinkom, ali preko različitih receptora i s drugačijim profilom toksičnosti.

3. Selektivnost djelovanja lijekova može se povećati kontrolom koncentracije lijekova u području receptora različitih dijelova tijela (lokalna primjena lijekova - inhalacijska primjena salbutamola kod bronhalne astme)